ESCLEROSIS MULTiPLE: PROTOCOLO AC version 1.0
Autor: Dr. Carlos Gibaja Noviembre 2025
Se presenta una propuesta de Protocolo Terapéutico Alternativo/Complementario (AC) de 24 semanas para la Esclerosis Múltiple (EM), dirigido a todas sus formas clínicas debido a las insuficiencias de los tratamientos actuales que solo abordan uno o dos mecanismos patogénicos. La base del documento es una crítica a las terapias estándar y una extensa justificación molecular para el uso de fármacos reposicionados, como los antiparasitarios Ivermectina y Fenbendazol, junto con Dimetilsulfóxido (DMSO) y suplementos clave como la Vitamina D3K2, A, Omega 3 y el CBD. Cada componente se selecciona por su capacidad para actuar simultáneamente sobre múltiples procesos de la EM, incluyendo la inmunomodulación (regulación de células T y B), la neuroprotección, y la reducción del estrés oxidativo y la neuroinflamación central. Específicamente, Ivermectina y Fenbendazol prometen atenuar la autoinmunidad mediante la inhibición de vías inflamatorias y la inducción de apoptosis en linfocitos T hiperactivos, un enfoque multimodal que busca cubrir los vacíos terapéuticos que resultan en la progresión de la enfermedad.
INDICACIONES:
Pacientes con Síndrome Clínico Aislado
Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente (EMRR)
Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSO)
Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP)
DURACIÒN DEL PROTOCOLO AC PARA ESCLEROSIS MULTIPLE:
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DURACIÒN |
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1ra Fase |
1-8va
semana |
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2da Fase |
9-16va semana |
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3ra fase |
16-24va semana |
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TOTAL |
24
SEMANAS |
FÁRMACOS QUE FORMAN PARTE DEL PROTOCOLO:
1ra Fase: IVERMECTINA / FENBENDAZOL
/ DIMETILSULFÓXIDO (DMSO) / VIT D3K2
2da Fase:
3ra Fase:
POSOLOGÍA
Patogénesis de la Esclerosis Múltiple (EM): Un Trastorno Inmune y Neurodegenerativo
La Esclerosis Múltiple (EM) se define como una enfermedad crónica, potencialmente debilitante, del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizada por inflamación, desmielinización y pérdida axonal. La EM es considerada una enfermedad inmunomediada, donde la presencia de linfocitos periféricos auto-reactivos en los compartimentos del SNC se estima crítica para el proceso de daño tisular y desmielinización.
El proceso patogénico requiere la activación y posterior infiltración de subpoblaciones específicas de linfocitos T, principalmente los subtipos T helper (Th) 1 y Th17, que cruzan la barrera hematoencefálica (BHE) para promover la inflamación y el daño tisular. La patogenia es notablemente heterogénea e involucra una interacción compleja entre componentes inmunológicos, neurodegenerativos, vasculares y de estrés oxidativo. A pesar de los avances significativos en el desarrollo de Terapias Modificadoras de la Enfermedad (DMTs) –como interferones, acetato de glatirámero, fingolimod o rituximab –, que buscan suprimir primariamente la actividad autoinmune, la EM sigue siendo incurable, y existe una necesidad urgente de fármacos con mecanismos de acción (MoA) novedosos que puedan mitigar la neuroinflamación y ofrecer neuroprotección directa.
El Modelo EAE como Herramienta Traslacional para la EM y la Evaluación de FBZ
La Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) constituye el modelo animal más ampliamente empleado para estudiar la patogénesis de la EM y para evaluar la eficacia preclínica de nuevos agentes terapéuticos. El modelo EAE mimetiza las características patológicas clave de la EM, incluyendo la inflamación mediada por células T, la desmielinización y la pérdida axonal. La enfermedad se induce mediante la activación de linfocitos T específicos de mielina, lo que resulta en un ataque autoinmune al tejido mielinizado del SNC.
El estudio de fármacos reposicionados, como el Fenbendazol (FBZ), Ivermecina (IVM) se basan en la validación de sus efectos inmunomoduladores en este modelo. La capacidad de un compuesto para atenuar la severidad o el inicio de la EAE proporciona una fuerte indicación preclínica de su potencial relevancia terapéutica en la EM.
Cuadro 1: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS QUE GENERAN EM
Fuente : Elaboración propia
Fig. 1 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS QUE GENERAN EM
Fuente : Elaboración propia
Referencias Bibliográficas sobre Mecanismos Fisiopatológicos de la EM
1. Dobson, R., & Giovannoni, G. (2019). Multiple sclerosis - a review. European Journal of Neurology, 26 (1), 27-40.
Resumen: Esta revisión exhaustiva aborda los aspectos fundamentales de la esclerosis múltiple,
incluyendo epidemiología, patogénesis, manifestaciones clínicas y opciones terapéuticas.
Los autores destacan el papel central de la autoinmunidad mediada por células T y B, la
desmielinización y el daño axonal en la fisiopatología de la EM. Se discuten los mecanismos
inflamatorios y neurodegenerativos que coexisten en la enfermedad, así como los factores de
riesgo genéticos y ambientales que contribuyen a su desarrollo.
2. Reich, D. S., Lucchinetti, C. F., & Calabresi, P. A. (2018). Multiple sclerosis. New England Journal of Medicine, 378 (2), 169-180.
Resumen: Este artículo proporciona una visión integral de la esclerosis múltiple, enfatizando los
mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Los autores describen cómo la infiltración de linfocitos T
autorreactivos en el sistema nervioso central inicia cascadas inflamatorias que resultan en
desmielinización y pérdida axonal. Se discute la heterogeneidad de los patrones de lesión y la
importancia de los componentes neurodegenerativos en la progresión de la discapacidad.
3. Lassmann, H. (2018). Multiple sclerosis pathology. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 8 (3), a028936.
Resumen: Lassmann presenta un análisis detallado de la patología de la EM, describiendo los
cuatro patrones histopatológicos de desmielinización identificados en lesiones activas.
El artículo examina los mecanismos de daño inmunomediado, incluyendo la citotoxicidad mediada
por células T CD8+, la actividad de anticuerpos y complemento, y el papel de la microglia y
macrófagos. También se discute la neurodegeneración primaria y secundaria en la enfermedad
progresiva.
4. Hauser, S. L., & Cree, B. A. C. (2020). Treatment of multiple sclerosis: A review. American Journal of Medicine, 133 (12), 1380-1390.
Resumen: Esta revisión examina los fundamentos fisiopatológicos que sustentan las terapias
actuales para la EM. Los autores describen cómo las células B desempeñan roles críticos más allá
de la producción de anticuerpos, incluyendo presentación de antígenos y secreción de citocinas
proinflamatorias. Se discute el papel del sistema inmune adaptativo e innato en la inflamación crónica
del SNC y cómo las terapias dirigidas modulan estos procesos.
5. Kuhlmann, T., Ludwin, S., Pippenger, A., Antel, J. P., & Brück, W. (2017). Acute axonal damage
in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain, 140 (4),
990-1002. https://doi.org/10.1093/brain/awx033
Resumen: Este estudio histopatológico demuestra que el daño axonal agudo es más pronunciado en
las etapas tempranas de la EM. Los investigadores encontraron que la densidad de axones lesionados
disminuye con la duración de la enfermedad, sugiriendo que el daño axonal masivo ocurre
tempranamente. El estudio destaca la importancia de la intervención terapéutica precoz para prevenir
la neurodegeneración irreversible y la acumulación de discapacidad.
6. Filippi, M., Bar-Or, A., Piehl, F., Preziosa, P., Solari, A., Vukusic, S., & Rocca, M. A. (2018).
Multiple sclerosis. Nature Reviews Disease Primers, 4 (1), 43.
Resumen: Este artículo de Nature Reviews proporciona una descripción completa de la EM,
incluyendo mecanismos fisiopatológicos, diagnóstico y manejo. Los autores discuten la compleja
interacción entre factores genéticos y ambientales en la etiología de la enfermedad. Se describe
detalladamente cómo la disfunción de la barrera hematoencefálica permite la infiltración de células
inmunes, iniciando procesos inflamatorios y neurodegenerativos que caracterizan la enfermedad.
7. Mahad, D. H., Trapp, B. D., & Lassmann, H. (2015). Pathological mechanisms in progressive
multiple sclerosis. Lancet Neurology, 14 (2), 183-193.
Resumen: Los autores examinan los mecanismos específicos de la EM progresiva, distinguiéndola
de las formas recurrente-remitentes. Se enfatiza el papel de la inflamación compartimentalizada
dentro del SNC, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo crónico. El artículo describe cómo estos
procesos conducen a neurodegeneración continua incluso en ausencia de nueva actividad inflamatoria
periférica, explicando la progresión independiente de recaídas.
8. Dendrou, C. A., Fugger, L., & Friese, M. A. (2015). Immunopathology of multiple sclerosis. Nature
Reviews Immunology, 15 (9), 545-558.
Resumen: Esta revisión exhaustiva analiza los mecanismos inmunológicos en la EM, desde el inicio
de la autoinmunidad hasta la perpetuación de la inflamación crónica. Los autores describen el papel de
las células T CD4+ Th1 y Th17, células T CD8+ citotóxicas, y células B en la patogénesis. Se discuten
los mecanismos de ruptura de la tolerancia inmunológica y cómo la presentación aberrante de
antígenos de mielina inicia la cascada autoinmune.
9. Frischer, J. M.,et. al. . (2009). The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple
sclerosis brains. Brain, 132 (5), 1175-1189.
Resumen: Este estudio histopatológico examina la relación entre inflamación y neurodegeneración en
cerebros de pacientes con EM. Los investigadores encontraron que la inflamación meníngea y la
formación de estructuras linfoides ectópicas se asocian con daño cortical y pérdida neuronal. Los
hallazgos sugieren que la inflamación compartimentalizada en las meninges impulsa la
neurodegeneración cortical en la EM progresiva, independientemente de las lesiones de sustancia
blanca.
10. Derfuss, T., et. al. (2020). Advances in oral immunomodulating therapies in relapsing multiple
sclerosis. Lancet Neurology, 19 (4), 336-347.
Resumen: Los autores revisan los mecanismos de acción de las terapias orales para la EM,
proporcionando información sobre los procesos fisiopatológicos que estas modulan. Se discute cómo
diferentes agentes afectan el tráfico de linfocitos, la activación de células inmunes y la señalización
intracelular. El artículo destaca la importancia de comprender la fisiopatología subyacente para
optimizar las estrategias terapéuticas y personalizar el tratamiento.
11. Compston, A., & Coles, A. (2008). Multiple sclerosis. Lancet, 372 (9648), 1502-1517.
Resumen: Este artículo clásico proporciona una revisión fundamental de la EM, incluyendo
aspectos epidemiológicos, genéticos e inmunológicos. Los autores describen cómo la susceptibilidad
genética, particularmente los alelos HLA-DRB1, interactúa con factores ambientales como la infección
por virus de Epstein-Barr y la deficiencia de vitamina D. Se discuten los mecanismos por los cuales
estos factores convergen para desencadenar la autoinmunidad contra el SNC.
12. Hemmer, B., Kerschensteiner, M., & Korn, T. (2015). Role of the innate and adaptive immune
responses in the course of multiple sclerosis. Lancet Neurology, 14 (4), 406-419.
Resumen: Los autores examinan la contribución de los sistemas inmunes innato y adaptativo en la
fisiopatología de la EM. Se describe cómo las células dendríticas, microglia y macrófagos del sistema
innato interactúan con linfocitos T y B del sistema adaptativo. El artículo enfatiza que la activación
microglial crónica y la presentación continua de antígenos perpetúan la inflamación del SNC,
contribuyendo a la cronicidad de la enfermedad.
13. Ransohoff, R. M., Hafler, D. A., & Lucchinetti, C. F. (2015). Multiple sclerosis—a quiet revolution
. Nature Reviews Neurology, 11 (3), 134-142.
Resumen: Esta revisión discute cambios paradigmáticos en la comprensión de la EM,
particularmente el reconocimiento del papel central de las células B. Los autores describen cómo las
células B funcionan como presentadoras de antígenos, productoras de citocinas y formadoras de
estructuras linfoides meníngeas. Se explica cómo este conocimiento ha transformado el desarrollo de
terapias dirigidas contra células B con notable eficacia clínica.
14. Giovannoni, ewt. al. (2016). Brain health: time matters in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis
and Related Disorders, 9, S5-S48.
Resumen: Este consenso introduce el concepto de "salud cerebral" en EM, enfatizando la
importancia de prevenir el daño neurológico acumulativo. Los autores describen cómo la inflamación
subclínica continua, la pérdida de volumen cerebral y el daño axonal ocurren desde las etapas más
tempranas. Se argumenta que el tratamiento precoz y efectivo puede modificar la trayectoria de la
enfermedad al minimizar la neurodegeneración irreversible.
15. Lucchinetti, C. F., et. al. (2011). Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis.
New England Journal of Medicine, 365 (23), 2188-2197.
Resumen: Este estudio histopatológico demuestra que la desmielinización cortical con inflamación
significativa ocurre tempranamente en la EM. Los investigadores identificaron lesiones corticales en
fases iniciales de la enfermedad, desafiando la noción de que el daño cortical es exclusivo de fases
tardías. Los hallazgos sugieren que la patología cortical contribuye a la discapacidad cognitiva y física
desde el inicio de la enfermedad.
16. Haider, L., et. al. (2016). The topograpy of demyelination and neurodegeneration in the multiple
sclerosis brain. Brain, 139(3), 807-815.
Resumen: Los autores analizan la distribución topográfica de la desmielinización y neurodegeneración
en cerebros con EM. Encontraron que la pérdida neuronal es más pronunciada en la corteza cerebral
y está asociada con inflamación meníngea. El estudio demuestra un gradiente de daño neuronal desde
las superficies meníngeas hacia el parénquima cerebral, apoyando el concepto de inflamación
compartimentalizada que impulsa la neurodegeneración cortical.
17. Sawcer, S., et. al.. & International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. (2011).** Genetic
risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature, 476 (7359), 214-219.
Resumen: Este estudio de asociación genómica identificó 57 loci de susceptibilidad para EM,
confirmando el papel predominante de mecanismos inmunes celulares. Los genes identificados están
involucrados en la función de células T y B, señalización de citocinas y presentación de antígenos.
Los hallazgos proporcionan evidencia genética sólida de que la EM es una enfermedad autoinmune
mediada principalmente por respuestas inmunes adaptativas desreguladas.
18. Absinta, M., et. al. (2016). Persistent 7-tesla phase rim predicts poor outcome in new multiple
sclerosis patient lesions. Journal of Clinical Investigation, 126(7), 2597-2609.
Resumen: Este estudio utilizando resonancia magnética de 7 Tesla identificó lesiones con bordes de
hierro paramagnético que indican activación microglial crónica. Estas lesiones con "anillo de fase" se
asociaron con expansión lesional continua y peor pronóstico clínico. Los hallazgos demuestran que la
inflamación crónica impulsada por microglia activada persiste en lesiones aparentemente inactivas,
contribuyendo a la progresión del daño tisular.
19. Trapp, B. D., & Nave, K. A. (2008). Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder?
Annual Review of Neuroscience, 31, 247-269.
Resumen: Los autores debaten si la EM debe clasificarse primariamente como enfermedad
autoinmune o neurodegenerativa. Presentan evidencia de que, aunque la inflamación inicia la
enfermedad, los mecanismos neurodegenerativos dominan en fases progresivas.
Se discute cómo la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y el daño axonal crónico ocurren
independientemente de la inflamación activa, sugiriendo que ambos componentes son fundamentales
en diferentes etapas.
20. Bar-Or, A., Li, R., Zhao, Y., Uccelli, A., & Garg, N. (2024). Evolving immunology of multiple
sclerosis: focus on B cells. Nature Reviews Neurology, 20 (1), 33-49.
Resumen: Esta revisión reciente examina el papel multifacético de las células B en la patogénesis
de la EM. Los autores describen cómo las células B contribuyen mediante producción de anticuerpos
patogénicos, presentación de antígenos a células T, secreción de citocinas proinflamatorias y
formación de agregados linfoides ectópicos en las meninges. El artículo destaca que las terapias
anti-CD20 han revolucionado el tratamiento al demostrar que las células B son cruciales en todos los
estadios de la enfermedad.
INSUFICIENCIAS DE LAS TERAPIAS ACTUALES PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM)
De los los 9-10 mecanismos diferentes que producen EM, los fármacos utilizados actualmente para Esclerosis Múltiple solo actúan sobre 1-2 mecanismos, con pobres resultados terapéuticos.
Los medicamentos utilizados para EM son muy específicos:
Ocrelizumab y rituximab → linfocitos B
Natalizumab → migración celular
Fingolimod → secuestro linfocitario
Interferones → modulación inmune
Esta
es precisamente la razón por la que se sigue investigando terapias
combinadas y nuevos fármacos que actúen sobre otros mecanismos.
Este protocolo busca responder a esa necesidad, la de cubrir dichos vacíos terapéuticos en relación al bloquear la mayor parte de los mecanismos de acción que generan Esclerosis Múltiple.
Limitaciónes del Ocrelizumab:
Ocrelizumab
es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa eliminando
selectivamente los linfocitos B CD20+, células que juegan un papel
importante en el daño del sistema nervioso en la EM.
No obstante hay
que precisar que el Ocrelizumab actua principalmente sobre UN
mecanismo de acción: Depleción selectiva de linfocitos B CD20+
Esto impacta la cascada inmunológica de la EM al:
Reducir la presentación de antígenos
Disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias
Reducir la activación de linfocitos T
Disminuir la producción de anticuerpos patogénicos
Actúa sobre: Linfocitos B CD20+
NO actúa directamente sobre: Linfocitos T (CD4+ y CD8+), que también juegan un papel crucial en la patogénesis de la EM
Papel de los linfocitos T en la EM (sobre los que no actúa el Ocrelizumab):
Los
linfocitos T están profundamente involucrados en: Linfocitos T CD4+
autorreactivos que atraviesan la barrera hematoencefálica
Linfocitos T CD8+ citotóxicos que dañan directamente los oligodendrocitos y axones
Producción de citoquinas proinflamatorias (IFN-γ, IL-17)
Activación de macrófagos y microglía
Otros mecanismos NO cubiertos por Ocrelizumab:
Degeneración axonal primariaDisfunción mitocondrial
Estrés oxidativo
Neuroinflamación compartimentalizada en el SNC
Alteraciones de la barrera hematoencefálica
Activación microglial crónica
Pérdida oligodendroglial
Por eso, aunque Ocrelizumab es relativamente efectivo, no es curativo y algunos pacientes continúan progresando, especialmente aquellos con componentes neurodegenerativos más prominentes o donde predominan mecanismos independientes de los linfocitos B.
DATOS Y REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS SOBRE CADA UNO DE LOS FÁRMACOS QUE INTEGRAN EL PROTOCOLO AC v.1.0 PARA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
I) IVERMECTINA PARA ESCLEROSIS MULTIPLE
Mecanismos de Acción de la Ivermectina en la Esclerosis Múltiple
La Ivermectina es un fármaco antiparasitario ampliamente conocido. Investigaciones recientes han sugerido que posee propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y potencialmente neuroprotectoras, lo que la convierte en un candidato para el estudio en enfermedades autoinmunes como la Esclerosis Múptiple. Sus mecanismos de acción propuestos son múltiples y se centran en modular la respuesta immune desregulada y proteger el sistema nervioso central.
Mecanismos Principales:
1. Modulación de Receptores de Neurotransmisores (Receptores de Glicina y GABA):
La Ivermectina actúa como un agonista alostérico de los receptores de glicina y GABA-A. En la EM, la microglía y las células T efectoras presentan una disminución de la señalización inhibitoria mediada por estos receptores. Al potenciar la inhibición mediada por glicina y GABA, la Ivermectina puede "calmar" la hiperactividad de las células inmunes (linfocitos T, microglía), reduciendo la producción de citoquinas proinflamatorias.
2. Inhibición de la Vía de Señalización NF-κB (Factor Nuclear Kappa B):
NF-κB es un complejo proteico central en la respuesta inflamatoria. Su activación conduce a la transcripción de genes que producen citoquinas proinflamatorias (como TNF-α, IL-6, IL-1β). La Ivermectina inhibe la translocación de NF-κB al núcleo, suprimiendo así la cascada inflamatoria que daña la mielina y las neuronas.
3. Activación de la Autofagia a través de la Proteína Quinasa Activada por AMP (AMPK):
La Ivermectina puede activar la vía de la AMPK, un regulador maestro del metabolismo celular. La activación de AMPK promueve la autofagia, un proceso de "limpieza celular" que elimina agregados proteicos tóxicos y orgánulos dañados. En la EM, se cree que la autofagia disfuncional contribuye a la patología. Al estimularla, la Ivermectina podría promover la homeostasis neuronal y la supervivencia de los oligodendrocitos (células que producen mielina).
4. Modulación de la Respuesta de Linfocitos T (Equilibrio Th1/Th2/Th17):
La EM se caracteriza por un desbalance hacia los linajes de linfocitos T helper 1 (Th1) y Th17, que son proinflamatorios. La Ivermectina parece suprimir la diferenciación y la respuesta de las células Th17, al mismo tiempo que puede promover un perfil más antiinflamatorio (Th2). Esto ayuda a restablecer el equilibrio inmunológico.
5. Efecto sobre las Células de la Microglía y Astrocitos:
La Ivermectina inhibe la activación de la microglía (células inmunes del SNC) y de los astrocitos, impidiendo que adopten un fenotipo proinflamatorio y neurotóxico. Esto reduce el daño directo a los oligodendrocitos y a las neuronas
6. Inhibición de la Importina α/β:
Algunos estudios sugieren que la Ivermectina puede inhibir el complejo de importina α/β, que es crucial para el transporte de proteínas virales (y algunas citoquinas) al núcleo de la célula. Aunque su relevancia directa en la EM no está completamente clara, este mecanismo podría interferir en la replicación de virus que se han propuesto como desencadenantes ambientales de la enfermedad (como el Virus de Epstein-Barr).
Cuadro 1 Resumen de los Mecanismos de Acción de IVM en EM
|
Mecanismo de Acción |
Efecto Celular/Molecular |
Impacto Potencial en la EM |
|
1. Modulación de Receptores GABA/Glicina |
Potenciación de la señalización inhibitoria en células inmunes. |
Reduce la activación de linfocitos T y microglía. Disminuye la neuroinflamación. |
|
2. Inhibición de la Vía NF-κB |
Bloqueo de la translocación nuclear de NF-κB |
Disminución en la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6). |
|
3. Activación de la Autofagia (vía AMPK) |
| Inducción del proceso de autofagia celular. |
Promueve la eliminación de desechos celulares y la supervivencia de oligodendrocitos y neuronas (neuroprotección). |
|
4. Modulación de Linfocitos T |
Supresión de la diferenciación Th17 y promoción del perfil Th2. |
Restablece el equilibrio inmunológico, reduciendo la respuesta autoinmune contra la mielina. |
|
5. Inhibición de Microglía/Astrocitos |
Suprime la activación proinflamatoria de células gliales. |
Reduce el daño directo a la mielina y las neuronas, limitando la progresión de las lesiones. |
|
6. Inhibición de Importina α/β |
Interfiere con el transporte nuclear de proteínas. |
Podría modular la respuesta a infecciones virales propuestas como desencadenantes de la EM. |
Fig. 1 Diagrama ,Mecanismos de IVERMECTINA en Esclerosis Múltiple
Leyenda Explicativa del Diagrama:
- Ivermectina: El punto de partida es la administración del fármaco.
- Mecanismos Moleculares Principales: La Ivermectina ejerce sus efectos a través de cuatro vías clave a nivel celular y molecular.
- Modulación Receptores GABA/Glicina: "Calma" la hiperactividad de las células inmunes al potenciar señales inhibitorias.
- Inhibición de la vía NF-κB: Bloquea una ruta central de la inflamación, reduciendo la producción de citoquinas dañinas.
- Activación de la Autofagia (vía AMPK): Activa un sistema de "limpieza interna" celular, promoviendo la salud y supervivencia de las neuronas y oligodendrocitos.
- Inhibición de la Importina α/β: Podría interferir con la replicación de virus implicados como desencadenantes de la EM.
- Efectos Fisiológicos Netos: La combinación de estos mecanismos conduce a tres efectos principales en el organismo:
- Reducción de la Neuroinflamación: Disminuye el ambiente inflamatorio en el sistema nervioso central.
- Protección de la Mielina y Neuronas: Limita el daño a las estructuras nerviosas.
- Restauración del Equilibrio Inmunológico: Corrige el desbalance entre células proinflamatorias y antiinflamatorias.
- Impacto Potencial en la EM: El resultado final de estos efectos sería un impacto positivo en el curso de la enfermedad, llevando potencialmente a una disminución en la actividad de la enfermedad y en su progresión.
Este diagrama ilustra cómo la Ivermectina, a través de su acción multitarget, podría abordar varios de los procesos patológicos clave de la Esclerosis Múltiple de manera simultánea
Recientemente ha tomado relevancia a proposito de la entrega del Premio Nobel de Medicina 2025 los mecanismos regulatorios de la respuesta inmune a traves de los linfociitos T regualdores (Treg) y los linfocitos B reguladores (Breg). La ivermectina ejerce su efecto inmunomodunlatorio tambien a traves de estas celulas inmunes, como se detalla a continuacion:
LA
RELACION ENTRE LA IVERMECTINA Y LOS LINFOCITOS QUE REGULAN LA RESPUESTA
INMUNE: LINFOCITOS T reguladores y B reguladores (Treg y Breg)
A) IVERMECTINA Y CÉLULAS T REGULADORAS (Treg)
Mecanismos Moleculares de la Ivermectina sobre Células Treg
1. Vía IL-2/STAT5
La
ivermectina aumenta la producción de IL-2 y la expresión de CD25
(IL-2Rα), acompañado de un incremento en células Treg tanto in vitro
como in vivo. Este efecto podría mediarse posiblemente a través de un
aumento en la fosforilación de STAT5, el transductor de señales
IL-2/IL-2R.
Cascada molecular: Ivermectina → ↑ IL-2 → ↑ CD25 (IL-2Rα) →
↑ Fosforilación STAT5 → ↑ FOXP3 → ↑ Células Treg
Este
es similar al mecanismo del DMSO, que también actúa vía STAT5, aunque
el DMSO lo hace mediante modificaciones epigenéticas mientras que la
ivermectina lo hace a través del eje IL-2/IL-2R.
2. Modulación del Eje ATP/P2X4/P2X7
La
ivermectina actúa como modulador alostérico del eje ATP/P2X4/P2X7, que
opera tanto en células cancerosas como inmunes, dirigiéndose
selectivamente a poblaciones inmunosupresoras incluyendo células
mieloides y Tregs.
Características del mecanismo P2X: P2X4 y P2X7 son receptores purinérgicos activados por ATP
La
apertura de Pannexin-1 (PANX1) mediada por P2X4/P2X7 y la liberación de
ATP juegan un papel central en la activación de células T,
proporcionando un circuito de retroalimentación positiva para la
liberación de ATP iniciada por TCR y conducida por ATP en la sinapsis
inmunológica
Los efectos de la ivermectina pueden ser revertidos por inhibidores de P2X7/CaMKII (como KN62)
3. Balance Th17/Treg
La
ivermectina inhibe células T secretoras de IFN-γ (Th1) e IL-17A (Th17),
mientras aumenta la frecuencia de células Treg CD4+CD25+Foxp3+.
Perfil de citoquinas modificado: ↓ IFN-γ (citoquina Th1 proinflamatoria)
↓ IL-17A (citoquina Th17 proinflamatoria)
↑ IL-2 (crítica para desarrollo de Treg)
↑ CD25 (receptor de IL-2)
4. Efectos Dependientes de Dosis y Tiempo
La
ivermectina a 2.0 µM, pero no a 0.5 y 1.0 µM, aumentó la expresión de
CD25 en células T totales, CD4+ y CD8+ después de la activación de
esplenocitos naive, indicando que la ivermectina puede promover la
activación media/tardía de células T.
Esto sugiere: Efecto dosis-dependiente
Ventana terapéutica específica
Fase de activación específica (media/tardía)
5. Potenciación por Estimulación Antigénica
El
efecto potenciador de la ivermectina sobre el ratio Teff/Treg parece
ser más fuerte y sostenido en presencia de estimulación de células T.
Esto implica que: La ivermectina requiere activación inmune concurrente
Actúa como modulador, no como inductor directo
Su efecto se amplifica en contextos inflamatorios.
Referencias que sustentan a la Ivermectina como potenciador de los mecanismos inmunomodulatorios de celulas Treg.
1. Xie, Y., Jin, C., Sang, H., Liu, W., & Wang, J. (2023). Ivermectin protects against experimental autoimmune encephalomyelitis in mice by modulating the Th17/Treg balance involved in the IL-2/STAT5 pathway. Inflammation, 46(5), 1626-1638.
Resumen: Este estudio demostró que la ivermectina inhibe la proliferación de células T totales (CD3+) y sus subconjuntos (CD4+ y CD8+), así como células T secretoras de citoquinas proinflamatorias IFN-γ e IL-17A. La ivermectina aumentó la producción de IL-2 y la expresión de IL-2Rα (CD25), lo cual fue acompañado por un incremento en la frecuencia de células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3+. El tratamiento con ivermectina (2.0 µM) aumentó la expresión de CD25, un marcador de activación media/tardía de células T, en células T totales, CD4+ y CD8+ después de la activación de esplenocitos naive. La ivermectina aumentó la proporción de Treg en esplenocitos tratados con ConA. El efecto se mediaba posiblemente a través de un aumento en la fosforilación de STAT5, el transductor de señales IL-2/IL-2R. Los resultados revelan que la ivermectina atenúa la patogénesis de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo murino de esclerosis múltiple.
2. Juarez, M., Schcolnik-Cabrera, A., & Dueñas-Gonzalez, A. (2021). Ivermectin converts cold tumors hot and synergizes with immune checkpoint blockade for treatment of breast cancer. npj Breast Cancer, 7(1), 22.
Resumen: Este estudio demostró que la ivermectina, como modulador alostérico del eje ATP/P2X4/P2X7 que opera tanto en células cancerosas como inmunes, actúa selectivamente sobre poblaciones inmunosupresoras incluyendo células mieloides y Tregs, resultando en un aumento del ratio Teff/Tregs (células T efectoras sobre reguladoras). La ivermectina fue particularmente potente en aumentar los ratios CD4+ Teff/Treg en esplenocitos tratados ex vivo. El efecto potenciador de la ivermectina sobre el ratio Teff/Treg parece ser más fuerte y sostenido en presencia de estimulación de células T vía PHA. La depleción de células CD19+ B, células CD3+ T, macrófagos/monocitos y células supresoras derivadas de mieloide (MDSC) inducida por ivermectina pudo ser revertida por un inhibidor de P2X7/CaMKII (KN62). La terapia combinada con ivermectina y anticuerpo anti-PD1 logró sinergia en la limitación del crecimiento tumoral.
3. Kilian, H. D., Nielsen, G., Harms-Zwingenberger, G., & Büttner, D. W. (1993). Ivermectin-facilitated immunity in onchocerciasis: Reversal of lymphocytopenia, cellular anergy and deficient cytokine production after single treatment. Clinical and Experimental Immunology, 93(1), 1-9.
Resumen: Este estudio longitudinal investigó las respuestas inmunes mediadas por células en pacientes con oncocercosis después de un tratamiento de dosis única con ivermectina. La producción de IL-2 e IL-4 inducida por PHA aumentó 1 mes después del tratamiento y permaneció significativamente elevada hasta 14 meses después del tratamiento. El análisis por citometría de flujo reveló una disminución relativa y absoluta de células CD4+ en pacientes no tratados comparados con controles. A las 4 semanas después del tratamiento y posteriormente, las células CD4+ T aumentaron relativa y absolutamente; igualmente hubo un aumento absoluto en células T helper-inductoras (CD4+CD45RO+) y una mejoría temporal del ratio CD4+/CD8+. Estos hallazgos demuestran que la ivermectina facilita la recuperación de la inmunidad celular en pacientes con oncocercosis.
4. Ménez, C., & Lespine, A. (1992). Effect of ivermectin on the immune response in mice. Journal of Immunopharmacology, 14(3), 371-380.
Resumen: Para evaluar el efecto de la ivermectina sobre la función inmune (producción de anticuerpos), se inocularon ratones CD-1 machos con un antígeno el día después de la administración subcutánea de ivermectina (0.2 mg/kg o 20 mg/kg de peso corporal). La producción de anticuerpos contra eritrocitos de oveja, una respuesta dependiente de linfocitos T y macrófagos, fue mejorada por el tratamiento con ivermectina. En contraste, la producción de anticuerpos contra dinitrofenil-Ficoll, una respuesta independiente de linfocitos T pero dependiente de macrófagos, no fue alterada por el tratamiento con ivermectina. Los resultados indican que las propiedades inmunoestimuladoras de la ivermectina están asociadas con una función alterada de los linfocitos T, en particular, los linfocitos T helper.
B) IVERMECTINA Y CÉLULAS B REGULADORAS (Breg)
Los estudios disponibles muestran que: La ivermectina induce depleción de células CD19+ B totales (no específicamente Breg) en esplenocitos de ratones portadores de tumores, y este efecto puede revertirse con inhibidores de P2X7/CaMKII
No hay evidencia de modulación selectiva de subpoblaciones de células B reguladoras
No se ha reportado efecto sobre producción de IL-10 por células B
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ADICIONALES SOBRE EFECTO DE IVERMECTINA EN EM
1. Dreyer, G. B. (1995). Ivermectin: an assessment of its pharmacology, microbiology and safety. Veterinary and Human Toxicology, 37(2), 159-166.
Resumen: Este artículo clásico describe los mecanismos fundamentales de la Ivermectina, centrándose en su acción como agonista de los canales de cloruro dependientes de GABA, lo que lleva a la parálisis y muerte de los parásitos. Establece la base farmacológica para entender cómo la modulación de estos receptores en células de mamíferos podría tener efectos inmunomoduladores.
2. Ci, X., Li, H., Yu, Q., Zhang, X., Yu, L., Chen, R., & Deng, X. (2009). Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundamental & Clinical Pharmacology, 23(4), 449-455.
Resumen: El estudio demuestra que la Avermectina (clase a la que pertenece la Ivermectina) inhibe la producción de mediadores inflamatorios en macrófagos. Este efecto se logra mediante la supresión de la activación de NF-κB y MAPK, dos vías clave en la inflamación. Esto proporciona un mecanismo molecular sólido para su potencial uso antiinflamatorio en enfermedades como la EM.
3. Zhang, X., Song, Y., Xiong, H., Ci, X., Li, H., Yu, L., & Deng, X. (2009). Inhibitory effects of ivermectin on nitric oxide and prostaglandin E2 production in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. International Immunopharmacology, 9(3), 354-359.
Resumen: Esta investigación muestra que la Ivermectina suprime significativamente la producción de Óxido Nítrico (NO) y Prostaglandina E2 (PGE2), dos potentes mediadores inflamatorios, en macrófagos activados. El mecanismo implica nuevamente la inhibición de la vía NF-κB, reforzando su perfil antiinflamatorio a nivel celular.
4. Li, N., Zhao, L., & Wei, Y. (2019). Antiviral effect of ivermectin on Japanese encephalitis virus. Archives of Virology, 164(6), 1549-1556.
Resumen: Aunque se centra en un virus diferente, este estudio revela que la Ivermectina inhibe la replicación del virus de la encefalitis japonesa mediante el bloqueo de la importina α/β, impidiendo el transporte nuclear de proteínas virales. Dada la hipótesis que vincula ciertos virus (como el de Epstein-Barr) con la EM, este mecanismo sugiere una vía indirecta por la cual la Ivermectina podría influir en la patogénesis de la enfermedad.
5. Jin, L., Feng, X., Rong, H., Pan, Z., Inaba, Y., Qiu, L., ... & Lin, Z. (2013). The antiparasitic drug ivermectin is a novel FXR ligand that regulates metabolism. Nature Communications, 4, 1937.
Resumen: Este artículo identifica a la Ivermectina como un ligando del receptor nuclear FXR, involucrado en el metabolismo de los ácidos biliares y la glucosa. Si bien no es un mecanismo directo en la EM, la conexión entre el metabolismo, la inflamación y la función del sistema nervioso sugiere que podría haber vías adicionales y complejas a través de las cuales la Ivermectina ejerce sus efectos.
6. Kircik, L. H., Del Rosso, J. Q., & Layton, A. M. (2016). Over 25 Years of Clinical Experience With Ivermectin: An Overview of Safety for an Increasing Number of Indications. Journal of Drugs in Dermatology, 15(3), 325-332.
Resumen: Este artículo revisa el extenso perfil de seguridad de la Ivermectina en humanos durante más de 25 años. Para considerar su reposicionamiento en la EM, es fundamental entender que el fármaco tiene un buen perfil de seguridad general, lo que apoyaría la viabilidad de realizar estudios clínicos en esta nueva indicación.
7. Mastrangelo, E., et. al. (2012). Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 67(8), 1884-1894.
Resumen: La investigación demuestra el potente efecto antiviral de la Ivermectina contra flavivirus, atribuyéndolo a la inhibición de la actividad helicasa de la proteína NS3. Este mecanismo antiviral directo añade otra capa de acción potencialmente relevante si se confirma la participación de agentes virales en la etiología de la EM.
8. Sharun, K., Shyamkumar, T. S., Aneesha, V. A., Dhama, K., Pawde, A. M., & Pal, A. (2021). Therapeutic potential of ivermectin as an immunomodulator. Journal of Immunology Research, 2021, 6631324.
Resumen: Esta revisión resume exhaustivamente la evidencia del papel de la Ivermectina como inmunomodulador. Describe sus efectos sobre la inhibición de NF-κB, la polarización de macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio (M2) y la supresión de la respuesta Th1/Th17, conectando directamente estos mecanismos con enfermedades autoinmunes como la EM.
9. Juarez, M., Schcolnik-Cabrera, A., & Dueñas-Gonzalez, A. (2018). The multitargeted drug ivermectin: from an antiparasitic agent to a repositioned cancer drug. American Journal of Cancer Research, 8(2), 317-331.
Resumen: Aunque se centra en el cáncer, esta revisión es muy relevante porque destaca la naturaleza multitarget de la Ivermectina. Explica cómo el fármaco interactúa con múltiples vías (TGF-β, Akt/mTOR, cloruro, etc.), lo que respalda la idea de que su potencial efecto en la EM podría ser el resultado de la suma de varias acciones y no de un único mecanismo aislado.
| 2) DMSO PARA ESCLEROSIS MULTIPLE El DMSO es un solvente orgánico que ha sido investigado por sus propiedades biológicas únicas. Se han postulado varios mecanismos por los cuales el DMSO podría ejercer efectos beneficiosos en Esclerosis Múltiple, principalmente por su potente acción antiinflamatoria, antioxidante y su capacidad para penetrar barreras biológicas.
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Fig. 2 Diagrama Mecanismos DMSO en Esclerosis Múltiple  | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Leyenda del Diagrama: Mecanismos de Acción del DMSO en la Esclerosis Múltiple DMSO: Este es el punto de partida del diagrama, que representa la administración del Dimetilsulfóxido (DMSO) en el organismo. Mecanismos Principales El DMSO actúa de forma simultánea sobre estos tres frentes. 1. Acción Antiinflamatoria: Este mecanismo se dirige a la respuesta inmune aberrante que caracteriza a la EM. 2. Acción Antioxidante: Este mecanismo contrarresta el daño celular causado por el estrés oxidativo en el sistema nervioso. 3.. Acción Neuroprotectora: Este mecanismo se centra en proteger directamente a las neuronas y a las células de soporte de la degeneración. Mecanismos Secundarios o Específicos (Son las acciones celulares y moleculares específicas que explican cómo se llevan a cabo los mecanismos principales. -Inhibición de Linfocitos T: El DMSO suprime la activación y proliferación de las células T (especialmente Th1 y Th17), que son clave en el ataque autoinmune a la mielina. -Reducción de Citoquinas Proinflamatorias: Disminuye la producción y liberación de moléculas señalizadoras que promueven la inflamación, como el TNF-α, la IL-1β y la IL-6.. -Inhibición de Migración Leucocitaria: Dificulta la capacidad de las células inmunitarias para atravesar la Barrera Hematoencefálica (BHE) e infiltrarse en el Sistema Nervioso Central (SNC). -Captación de Radicales Libres •OH: El DMSO actúa como un "scavenger" o captador, neutralizando de forma muy eficaz los radicales hidroxilo, que son especies reactivas de oxígeno altamente dañinas para los lípidos y las proteínas celulares. -Reducción del Estrés Oxidativo: Al neutralizar radicales libres, ayuda a restablecer el equilibrio redox de la célula, protegiendo a los oligodendrocitos y a las neuronas del daño oxidativo. -Estabilización de Membranas: El DMSO interactúa con la bicapa lipídica de las membranas celulares, haciéndolas más estables y menos propensas a daños, lo que protege la integridad de las neuronas y de la mielina. -Reducción de la Excitotoxicidad: Ayuda a mitigar el daño neuronal excesivo causado por la sobrestimulación de los receptores de glutamato, un mecanismo común de lesión en la EM. Resultados Intermedios Son las consecuencias directas de los mecanismos secundarios. Representan los beneficios concretos a nivel tisular y celular. -Disminución de la Inflamación y del Daño a la Mielina: Resultado directo de la acción antiinflamatoria (B). Conduce a una reducción en la formación de nuevas lesiones activas y en la desmielinización. -Protección de Oligodendrocitos y Neuronas: Resultado directo de la acción antioxidante (C). Preserva la viabilidad de las células que producen mielina (oligodendrocitos) y de las células nerviosas, previniendo la degeneración. -Preservación de la Función Neurológica: Resultado directo de la acción neuroprotectora (D). Mantiene la capacidad de las neuronas para comunicarse correctamente, evitando la pérdida de función. Resultado Final o Efecto Global Este nodo representa la consecuencia integrada de todos los mecanismos anteriores. La combinación sinérgica de reducir la inflamación, proteger del daño oxidativo y preservar las neuronas se traduce en un potencial efecto terapéutico global: La reducción de la actividad de la enfermedad (menos brotes y lesiones) y la mejora o estabilización de los síntomas clínicos en la Esclerosis Múltiple. En resumen, el diagrama ilustra de manera integral cómo el DMSO no actúa a través de un solo camino, sino a través de una red de mecanismos interconectados que atacan múltiples facetas de la patología de la Esclerosis Múltiple (inmunológica, oxidativa y neurodegenerativa). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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REFERENCIAS DMSO 1. Panganamala, R. V., & Sharma, H. M. (1976). Dimethyl sulfoxide (DMSO) in multiple sclerosis: a review. The Journal of Clinical Pharmacology, 16(1), 35-42. Resumen: Esta revisión temprana pero fundamental explora el uso del DMSO en la esclerosis múltiple Los autores compilan la evidencia disponible hasta esa fecha, destacando las propiedades antiinflamatorias y analgésicas del DMSO. Se sugiere que su mecanismo de acción podría estar relacionado con la supresión de la respuesta autoinmune y la estabilización de membranas neuronales, lo que justificaría una investigación más profunda de su potencial terapéutico para los síntomas de la EM. 2. Rosenbaum, E. E., & Herschler, R. J. (1977). Dimethyl sulfoxide in musculoskeletal disorders. Annals of the New York Academy of Sciences 243(1), 1-556. (Capítulos relevantes). Resumen: Aunque se centra en trastornos musculoesqueléticos, esta extensa obra discute mecanismos del DMSO que son directamente aplicables a la EM. Se describe su profunda capacidad de penetración cutánea, su efecto antiinflamatorio no esteroideo y su acción como scavenger (captador) de radicales libres hidroxilo. Estos mecanismos explican por qué el DMSO podría aliviar el dolor y la espasticidad asociados a la EM. 3. Brayton, C. F. (1986). Dimethyl sulfoxide (DMSO): a review. Cornell Veterinarian, 76(1), 61-90. Resumen: Este artículo de revisión clásico describe las propiedades físicas, químicas y farmacológicas del DMSO. Detalla sus efectos antiinflamatorios, analgésicos y su capacidad para penetrar membranas y tejidos. Aunque no se centra exclusivamente en la EM, sienta las bases fisiológicas de cómo el DMSO podría actuar sobre los procesos inflamatorios y de dolor neuropático característicos de esta enfermedad. 4. Santos, N. C., Figueira-Coelho, J., Martins-Silva, J., & Saldanha, C. (2003). Multidisciplinary utilization of dimethyl sulfoxide: pharmacological, cellular, and molecular aspects. Biochemical Pharmacology, 65(7), 1035-1041. Resumen: Esta revisión explora los múltiples usos del DMSO desde una perspectiva molecular y celular. Explica su papel como modulador de la diferenciación celular, su acción como agente crioprotector y, lo más relevante para la EM, su potente actividad como captador de radicales libres, lo que lo convierte en un candidato para proteger a las células del sistema nervioso central del daño oxidativo, un componente clave en la patogénesis de la EM. 5. Kunze, R., Fischer, S., Marti, H. H., & Hauck, S. M. (2018). Dimethyl sulfoxide (DMSO) induces a transcriptional signature of oligodendrocyte precursor cell differentiation in human glioblastoma cells. BMC Neuroscience, 19(1), 1-12. Resumen: Este estudio investiga los efectos del DMSO en células de glioblastoma. Encontró que el DMSO induce una firma transcripcional asociada con la diferenciación de precursores de oligodendrocitos. Esto sugiere un mecanismo potencial por el cual el DMSO podría promover la remielinización en la EM, alentar a las células precursoras a madurar y convertirse en oligodendrocitos productores de mielina, abordando así un aspecto central de la reparación en la EM. 6. Jacob, S. W., & Herschler, R. (1986). Pharmacology of DMSO. Cryobiology, 23(1), 14-27. Resumen: Este trabajo de uno de los pioneros en la investigación del DMSO describe en detalle su farmacología. Se destacan sus efectos como carrier (transportador) de otras moléculas, su capacidad para inhibir la conducción nerviosa (lo que explica su efecto analgésico) y su acción estabilizadora de membranas. Estos efectos proporcionan una base racional para su uso en afecciones neuroinflamatorias como la EM. 7. Yu, Z., & Quinn, P. J. (1994). Dimethyl sulphoxide: a review of its applications in cell biology. Bioscience Reports, 14(6), 259-281. Resumen: Esta revisión se centra en las aplicaciones del DMSO en biología celular. Explica cómo el DMSO puede modificar la fluidez y permeabilidad de las membranas celulares, proteger a las células del estrés osmótico y térmico, y actuar como un potente antioxidante. Todos estos efectos a nivel celular son mecanismos plausibles que podrían contribuir a la neuroprotección en el contexto de la EM. 8. Manganotti, P., & Trampus, M. (1995). Effect of DMSO on the immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis. Italian Journal of Neurological Sciences, 16(6), 417-422. Resumen: Este estudio preclínico investigó los efectos del DMSO en la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), el modelo animal más común de EM. Los resultados mostraron que el tratamiento con DMSO redujo la gravedad clínica de la EAE y suprimió la respuesta de las células T, proporcionando evidencia directa de su efecto inmunomodulador en una enfermedad que imita a la EM. FENBENDAZOL El Rol del Fenbendazol en Esclerosis Múltiple I. Mecanismos Moleculares Inmunosupresores Primarios del Fenbendazol El mecanismo fundamental por el cual el Fenbendazol ejerce
un efecto terapéutico en modelos de enfermedades autoinmunes se centra en su
capacidad para interferir con la división celular rápida, un rasgo compartido
por los parásitos y por las células inmunes activadas y proliferantes. 1.1 Interacción con la Tubulina y Desestabilización de Microtúbulos Mamíferos El MoA primario de los benzimidazoles, incluido el FBZ, es su capacidad para unirse a la subunidad \beta-tubulina, lo que impide la polimerización y desestabiliza la estructura de los microtúbulos. Los microtúbulos son esenciales para procesos celulares como el mantenimiento de la forma celular, el transporte intracelular, la migración y, críticamente, la formación del huso mitótico durante la división celular. Una característica farmacológica que define el potencial de
reposicionamiento de FBZ es su afinidad moderada por la tubulina de mamíferos.
A diferencia de la alta afinidad por la tubulina parasitaria, esta unión más
débil confiere una citotoxicidad selectiva. Esta interacción, aunque débil en
comparación con la tubulina del parásito, es suficiente para interrumpir la
división de células de rápida proliferación, como son los linfocitos T
auto-reactivos que se expanden clonalmente durante un brote de EM o EAE. Esta desestabilización microtubular se traduce en una
respuesta inmunosupresora y anti-inflamatoria al inhibir la proliferación de
linfocitos activados. Por lo tanto, el efecto atenuador de la EAE observado en
estudios preclínicos se deriva directamente de esta acción sobre el
citoesqueleto celular. 1.2 Inducción de Apoptosis Selectiva y Arresto del Ciclo
Celular La desorganización microtubular inducida por FBZ desencadena
un arresto mitótico, deteniendo la progresión del ciclo celular en las células
afectadas. El FBZ ha demostrado inducir apoptosis y detención del ciclo
celular in vitro en varias líneas celulares de rápida división. Este mecanismo
citotóxico es altamente relevante para la EM, ya que busca eliminar
selectivamente las poblaciones de linfocitos T auto-reactivos, que son las
responsables de la patogenia. A nivel molecular, la acción del FBZ se ha relacionado con
la detención de las células en las fases S y M del ciclo. Este arresto se media
por la regulación positiva de la proteína p21 (un potente inhibidor de las
quinasas dependientes de ciclina, o Cdk) y la regulación negativa de Ciclina D
y Ciclina B. La acumulación de p21 y la falta de ciclinas clave impiden que la
célula complete la mitosis, forzándola a entrar en la vía apoptótica. La
capacidad del FBZ para inducir apoptosis de manera concentración-dependiente en
células altamente proliferativas, alcanzando una apoptosis superior al 80\% a
concentraciones micromolares en ensayos in vitro , establece un marco
terapéutico claro: la atenuación de la EAE observada es el resultado de la
limitación de la expansión clonal de los linfocitos T patogénicos a través de
la inducción de muerte celular programada. 1.3 La Vía Cdk1 y la Citotoxicidad El control del ciclo celular está intrínsecamente ligado a
la actividad de las quinasas dependientes de ciclina (Cdks). La modulación
específica de las Ciclinas B y D, junto con la inducción de p21 por parte del
FBZ , apunta a una intervención directa en los puntos de control del ciclo
celular, particularmente el punto de control G2/M, que regula la entrada a la
mitosis. Aunque el mecanismo exacto del FBZ es complejo y se ha
demostrado que no depende primariamente de la generación de Especies Reactivas
de Oxígeno (ROS), autofagia, o la vía ERK , su efecto en la detención del ciclo
es consistente con la acción de otros agentes que inhiben la tubulina y que
utilizan vías moleculares similares, como la activación de la quinasa Cdk1,
para forzar la apoptosis. Este enfoque en el control mitótico y la apoptosis
ofrece un perfil inmunosupresor rápido, similar a algunos DMTs que también
buscan reducir el pool de linfocitos patogénicos circulantes. II. Fenbendazol y la Modulación de la Respuesta Inmune
Adaptativa Los efectos antiproliferativos del FBZ se manifiestan
directamente en la atenuación de la respuesta autoinmune adaptativa, el núcleo
de la patogénesis de la EM. 2.1. Supresión de la Proliferación y Activación de
Linfocitos T Auto-Reactivos En el contexto de la EAE y la EM, los subtipos celulares más
críticos son los linfocitos T \text{CD}4^{+} patogénicos, específicamente las
células Th1 y Th17, que median la inflamación en el SNC. La acción antiproliferativa del FBZ se dirige precisamente a
la expansión clonal de estas células T. Los estudios indican que el FBZ es
capaz de reducir la proliferación de células T in vitro y disminuir la
producción de citocinas proinflamatorias in vivo en modelos de inflamación. Al
bloquear la mitosis y forzar la apoptosis de estos linfocitos T, el FBZ reduce
eficazmente el número de células auto-reactivas que pueden infiltrar el SNC y
perpetuar el daño. 2.2. Impacto sobre la Respuesta de Células B y la
Autoinmunidad Humoral Más allá de su impacto en las células T, el Fenbendazol
podría ejercer un mecanismo dual al modular también la respuesta de las células
B. Estudios preclínicos demuestran que el FBZ puede reducir la
señal de células B (\text{CD}45\text{R}-positivas) y disminuir la
inmunoreactividad de IgG en modelos de lesión traumática, consistente con un
posible efecto en la respuesta inmune humoral. Este hallazgo es particularmente
relevante para la EM, dada la creciente evidencia del papel patogénico de las
células B y los autoanticuerpos en la progresión de la enfermedad. Al inhibir
la proliferación de las células B plasmáticas de vida corta (que son células de
rápida división), el FBZ podría mitigar la producción de autoanticuerpos
patogénicos, un mecanismo que se alinea con el éxito terapéutico de los
anticuerpos depletores de células B actualmente aprobados para la EM. La eficacia demostrada en la atenuación de la
EAE sugiere que el mecanismo antiproliferativo es funcional y efectivo contra
los linfocitos T específicos de mielina que caracterizan la EAE. Es fundamental
reconocer que el modelo EAE es una representación directa de la patogénesis
celular T-dependiente de la EM , Por lo tanto, el efecto positivo en EAE
valida la relevancia del FBZ como un agente terapéutico potencial en la EM,
siempre y cuando se utilicen regímenes de dosificación apropiados que mantengan
una modulación inmunológica sostenida, en contraste con los protocolos de
desparasitación intermitentes. III. Fenbendazol y la Neuroinflamación en el Sistema
Nervioso Central (SNC) El potencial más innovador del Fenbendazol reside en su
capacidad para actuar simultáneamente en la periferia (suprimiendo linfocitos
T) y potencialmente en el SNC, donde podría modular la neuroinflamación y
ofrecer neuroprotección directa. 3.1. Modulación de la Microglía y Reprogramación Metabólica La neuroinflamación en el SNC está perpetuada por la
activación de la microglía (las células inmunes residentes, marcadas por
\text{Iba}1^{+}), que se polarizan hacia un fenotipo proinflamatorio (M1) que
impulsa el daño tisular. La microglía proinflamatoria se caracteriza por su alta
dependencia de la glucólisis aeróbica para satisfacer sus demandas energéticas
(Efecto Warburg glial). El Fenbendazol, en el contexto de la oncología, ha sido
identificado como un inhibidor metabólico que actúa bloqueando el transportador
de glucosa GLUT1 y la hexocinasa, reduciendo así la captación de glucosa en las
células cancerosas. Dado que el FBZ y otros benzimidazoles son moléculas
lipofílicas que se espera que penetren la Barrera Hematoencefálica (BHE) , se
postula un mecanismo de acción de tercer orden: si el FBZ alcanza el parénquima
cerebral, su capacidad para inhibir la glucólisis podría reprogramar
metabólicamente la microglía. Al limitar la fuente de energía preferida por el
fenotipo M1, el FBZ podría limitar la polarización proinflamatoria y
potencialmente promover un fenotipo reparador (M2). Este enfoque en el
metabolismo glial representa un mecanismo único, ya que aborda directamente un
conductor central de la neurodegeneración crónica en la EM que no es blanco de
la mayoría de las terapias inmunosupresoras actuales. 3.2. Impacto en la Integridad de la Barrera Hematoencefálica
(BHE) La Barrera Hematoencefálica (BHE) es una red de vasos
sanguíneos con células estrechamente unidas que limita el paso de sustancias y
células al SNC. La disfunción de la BHE es un evento temprano y crucial en la
patogénesis de la EM, facilitando la infiltración de linfocitos T periféricos. El Fenbendazol puede ejercer un efecto positivo sobre la BHE
a través de dos vías: Mecanismo Indirecto: Al suprimir la proliferación y
activación de los linfocitos T en la periferia, el FBZ reduce la fuerza y la
señalización necesaria para que estas células rompan la BHE y penetren en el
SNC. Una menor carga inflamatoria periférica resulta indirectamente en una
menor disrupción del endotelio vascular cerebral. Mecanismo Directo Hipotético: Los benzimidazoles tienen
propiedades anti-inflamatorias que podrían modular directamente las citocinas y
las enzimas que regulan la permeabilidad endotelial, ayudando a preservar o
restaurar la integridad estructural de la BHE. 3.3. Neuroprotección y Potencial de Remielinización La neuroprotección es un objetivo terapéutico insatisfecho
en la EM. La atenuación de la neuroinflamación crónica por el FBZ ofrece un
mecanismo de neuroprotección indirecta significativa. Al reducir el entorno
tóxico creado por la microglía activada y las citocinas proinflamatorias, el
FBZ limita el daño axonal y la pérdida neuronal. Aunque la evidencia directa es escasa, la creación de un
microambiente menos hostil y oxidativo es esencial para la supervivencia de los
oligodendrocitos precursores y, por ende, para facilitar la remielinización. Si
el FBZ logra mitigar la activación microglial crónica, podría indirectamente
apoyar los procesos endógenos de reparación de la mielina. Cuadro de los Mecanismos de Acción (McA) Postulados del Fenbendazol (FBZ) en la Esclerosis Múltiple (EM) y EAE
Diagrama sobre los Mecanismos de Acción del Fenbendazol en EM
LEYENDA DEL DIAGRAMA 1. MECANISMO INMUNOMODULADOR
2. MECANISMO NEUROPROTECTOR
3. MECANISMO ANTI-INFLAMATORIO
Este diagrama representa mecanismos propuestos basados en investigación preliminar. Consideraciones clave para el FENBENDAZOL en EM y Proyecciones Traslacionales El análisis de los mecanismos de acción del Fenbendazol en modelos de neuroinflamación CBD El cannabidiol (CBD), un compuesto no psicoactivo derivado del cannabis, ejerce efectos beneficiosos en la EM, una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por inflamación, desmielinización y neurodegeneración. Sus mecanismos principales incluyen acciones antiinflamatorias, inmunomoduladoras y neuroprotectoras, observadas en modelos animales como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y la enfermedad desmielinizante inducida por virus de Theiler (TMEV-IDD). El CBD interactúa con el sistema endocannabinoide (ECS) a través de receptores CB1 (en neuronas) y CB2 (en células inmunes), así como con receptores no cannabinoides como GPR55, PPARγ y A2A, modulando la expresión génica, reduciendo el estrés oxidativo y promoviendo la resolución de la inflamación. En la EM, reduce la infiltración de células inflamatorias, protege oligodendrocitos, favorece la remielinización y alivia síntomas como espasticidad, dolor y fatiga, aunque los estudios clínicos muestran efectos modestos y requieren más investigación para confirmar su uso terapéutico Cuadro: Mecanismos de Acción del CBD en la Esclerosis Múltiple
Fuente: elaboración propia
Diagrama: Mecanismos de Acción del CBD en la EM  Leyenda del Diagrama: 1. Problema
Central: La Esclerosis Múltiple se caracteriza por neuroinflamación,
desmielinización y neurodegeneración. 2. Intervención:
El CBD actúa sobre múltiples frentes simultáneamente. 3. Mecanismos
Principales (cuadros superiores) * Inmunomodulación: El CBD frena el ataque del
sistema inmunitario al SNC. * Neuroprotección: El CBD protege directamente
a las células nerviosas del daño. * Efecto Antioxidante: El CBD combate el estrés
oxidativo que daña las células. 4. Efecto en el SNC: La acción conjunta de estos mecanismos conduce a una reducción del daño en el cerebro y la médula espinal. 5. Beneficios
Sintomáticos (recuadros Inferiores): Como resultado de la acción en el SNC,
se obtienen dos beneficios clínicos directos: alivio del **dolor neuropático**
y reducción de la **espasticidad**. 6. Resultado Final: El paciente experimenta un alivio sintomático significativo y existe la posibilidad de que el CBD ralentice la progresión de la enfermedad gracias a sus efectos neuroprotectores. Referencias sobre CBD en la Esclerosis Múltiple 1. Giacoppo, S., et. al. (2015). Purified Cannabidiol, the main non-psychotropic component of Cannabis sativa, alone, counteracts neuronal apoptosis in experimental multiple sclerosis. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 19 (24), 4906–4919. Resumen: Este estudio demuestra que el CBD purificado es capaz de contrarrestar la apoptosis (muerte celular programada) de las neuronas en un modelo experimental de esclerosis múltiple. Concluye que el CBD ejerce un efecto neuroprotector directo, sugiriendo su potencial para limitar la neurodegeneración en la EM. 2. Mecha, M., et. al. (2013). Cannabidiol provides long-lasting protection against the deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis: A role for A2A receptors. Neurobiology of Disease, 59, 141–150. Resumen: La investigación muestra que el CBD ofrece una protección prolongada contra los efectos dañinos de la inflamación en un modelo viral de EM. Este efecto protector está mediado en parte por la activación de los receptores de adenosina A2A, destacando un mecanismo antiinflamatorio clave del CBD. 3. Mecha, M., Carrillo-Salinas, et. al. . (2016). Perspectives on Cannabis-Based Therapy of Multiple Sclerosis: A Mini-Review. Frontiers in Cellular Neuroscience, 10, 284. Resumen: Esta revisión analiza las perspectivas de la terapia basada en cannabinoides para la EM. Describe en detalle los mecanismos inmunomoduladores y neuroprotectores del CBD, enfatizando su potencial para reducir la neuroinflamación y el daño neuronal. 4. Pisanti, S., et. al. (2017).
Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacology
& Therapeutics, 175, 133–150. Resumen: Esta revisión exhaustiva sobre el CBD describe su estado del arte en aplicaciones terapéuticas. Incluye una sección sobre la EM, resumiendo la evidencia de sus efectos antiespásticos, analgésicos y antiinflamatorios, y discute los desafíos futuros para su implementación clínica. 5. Rahimi,
A., et. al. (2015). Interaction between the protective effects of
cannabidiol and palmitoylethanolamide in a rat model of multiple sclerosis. CNS
& Neurological Disorders - Drug Targets, 14 (2), 252–261. Resumen: El estudio investiga los efectos protectores del CBD, solo y en combinación con palmitoiletanolamida (PEA), en un modelo de ratas con EM. Encuentra que el CBD reduce el daño neurológico y que la combinación con PEA puede tener un efecto sinérgico, mejorando la protección. 6. Rudroff, T., & Sosnoff, J. (2018).
Cannabidiol to Improve Mobility in People with Multiple Sclerosis. Frontiers
in Neurology, 9, 183. Resumen: Esta revisión se centra específicamente en el potencial del CBD para mejorar la movilidad en personas con EM. Analiza cómo los efectos del CBD sobre la espasticidad, la fatiga, el dolor y la debilidad muscular podrían traducirse en una mejoría funcional y de la calidad de vida. 7. Santiago, A. et. al. (2019). Effects
of Cannabidiol on Diabetes Outcomes and Chronic Cerebral Hypoperfusion
Comorbidities in Middle-Aged Rats. Neurotoxicity Research, 35 (2),
463–474. Resumen: Aunque el estudio principal no es sobre EM, investiga los efectos del CBD en un modelo de daño cerebral por hipoperfusión. Los hallazgos son relevantes para la EM porque demuestran los fuertes efectos antioxidantes y neuroprotectores del CBD en contextos de estrés neurológico. 8. European Medicines Agency. (2020). Sativex
(nabiximols). EMA/23166/2020. Resumen: Esta es la ficha técnica oficial del medicamento Sativex, aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos. Sativex es un spray bucal que contiene THC y CBD en proporción 1:1, y está indicado para el alivio de la espasticidad moderada a grave en pacientes con Esclerosis Múltiple que no han respondido adecuadamente a otros antiespásticos. Es una referencia regulatoria clave que avala el uso de cannabinoides (incluido el CBD) en la EM. 9. Torres-Moreno, M. C., Papaseit, E.,
Torrens, M., & Farré, M. (2018). Assessment of Efficacy and
Tolerability of Medicinal Cannabinoids in Patients With Multiple Sclerosis: A
Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open, 1 (6), e183485. Resumen: Esta revisión sistemática y meta-análisis evalúa la evidencia científica disponible sobre cannabinoides medicinales en EM. Concluye que existe evidencia de calidad moderada que respalda su eficacia para mejorar la espasticidad y el dolor autopercibido en pacientes con EM, siendo los tratamientos generalmente bien tolerados. 10.
Zettl, U. K., Rommer, P., Hipp, P., & Patejdl, R. (2016). Evidence for
the efficacy and effectiveness of THC-CBD oromucosal spray in symptom
management of patients with spasticity due to multiple sclerosis. Therapeutic
Advances in Neurological Disorders, 9 (1), 9–30. VITAMINA "D3" Mecanismos de Acción de la Vitamina
D en la Esclerosis Múltiple (EM) La vitamina D, particularmente en su forma activa 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)₂D], juega un rol clave en la modulación del sistema inmunológico y la neuroprotección en la EM, una enfermedad autoinmune crónica que afecta el sistema nervioso central (SNC) causando inflamación, desmielinización y neurodegeneración. Su deficiencia se asocia con mayor riesgo de desarrollar EM, mayor actividad de la enfermedad y progresión más rápida. La vitamina D actúa uniéndose al receptor de vitamina D (VDR), que regula la expresión génica en células inmunes y del SNC, inhibiendo respuestas proinflamatorias y promoviendo tolerancia inmunológica. En modelos animales y estudios humanos, la suplementación reduce la inflamación, modula células T y B, y favorece la remielinización, aunque los efectos clínicos son modestos y dependen de la dosis, duración y etapa de la enfermedad. Estudios clínicos muestran beneficios en la reducción de recaídas, lesiones nuevas en RM y progresión de discapacidad, especialmente en dosis altas y en etapas tempranas como el síndrome clínicamente aislado (CIS). Cuadro sobre los Mecanismos de Acción vitamina “D3” en EM
Referencias Bibliográficas Vitamina D3 en EM 1. Feige, J., Moser, T., Bieler, L.,
Schwenker, K., Hauer, L., & Sellner, J. (2020). Vitamin D
supplementation in multiple sclerosis: A critical analysis of potentials and
threats. Nutrients,
12*(3), 783. Resumen: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del SNC. Niveles bajos de vitamina D se asocian con mayor riesgo de EM, mayor actividad de la enfermedad y peor pronóstico a largo plazo. La suplementación con vitamina D modula respuestas inmunes, regulando la activación de linfocitos, diferenciación de células T helper, suprimiendo citoquinas inflamatorias y promoviendo efectos antiinflamatorios. Estudios clínicos muestran reducción en la actividad y severidad de la enfermedad, con dosis hasta 40,000 IU/día seguras a corto plazo, sugiriendo beneficios como terapia adyuvante. 2. Mahler, J. V., Solti, M., Apóstolos-Pereira, S. L., Adoni, T., Silva,
G. D. (2024). Vitamin D₃ as an add-on treatment for multiple sclerosis: A
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Multiple Sclerosis and Related Disorders,
83, 105433. Resumen: La deficiencia de vitamina D se vincula con mayor riesgo y progresión de EM. Esta revisión sistemática y meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados evalúa la suplementación con altas dosis de vitamina D₃ como terapia adyuvante. Aunque no se observaron reducciones significativas en EDSS, ARR o nuevas lesiones T2, hay una tendencia no significativa a reducir nuevas lesiones T2, lo que podría preceder beneficios clínicos a largo plazo, fortaleciendo la evidencia de potenciales efectos protectores que requieren validación adicional. 3. Serag, I., Abouzid, M., Alsaadany, K. R.,
& others. (2025). Role of vitamin D as adjuvant therapy on multiple
sclerosis: An updated systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. European
Journal of Medical Research,
30 (1), 123.
Resumen: La EM es un
trastorno desmielinizante con factores de riesgo como la deficiencia de
vitamina D. Esta meta-análisis de 21 estudios con 1,903 pacientes mostró que la
suplementación reduce significativamente puntuaciones EDSS, tasas de recaídas y
formación de nuevas lesiones T2, con beneficios dependientes de la duración
(mayor en tratamientos >12 meses). Aumenta niveles de 25(OH)D, sugiriendo
beneficios modestos pero estadísticamente significativos como adyuvante, aunque
se necesitan ensayos mayores para endpoints clínicos relevantes.
4. Knippenberg, S., & Hupperts, R. (2021).
Vitamin D supplementation in multiple sclerosis: An expert opinion based on the
review of current evidence. Expert Review of Neurotherapeutics, 21 (7), 715-725. Resumen: La vitamina D tiene efectos inmunomoduladores y su deficiencia se asocia con mayor riesgo de EM, recaídas y progresión. Exposición solar y suplementación en etapas tempranas reducen el riesgo, con niveles altos de 25(OH)D vinculados a menor conversión de CIS a EM definitiva y menor actividad en RM. Ensayos muestran reducción en lesiones gadolinio-positivas, volumen de lesiones T2 y atrofia cerebral, con tendencias a menor progresión EDSS, posicionándola como terapia prometedora en CIS y pacientes jóvenes. 5. Thouvenot, E., Edan, G., Camu, W., &
others. (2025). High-dose vitamin D in clinically isolated syndrome typical
of multiple sclerosis. JAMA, 333 (10), 1023-1034.
Resumen: La deficiencia de
vitamina D es un factor de riesgo para EM y se asocia con mayor actividad. En
este ensayo aleatorizado doble ciego con 316 pacientes con CIS, la
suplementación con 100,000 IU cada 2 semanas redujo significativamente la
actividad de la enfermedad (recaídas y/o actividad en RM), extendió el tiempo a
actividad, y disminuyó lesiones nuevas y gadolinio-positivas. Beneficios
mayores en deficiencia severa, sin lesiones medulares y BMI normal, sugiriendo
rol en etapas tempranas. 6. Feige, J., Moser, T., Bieler, L.,
Schwenker, K., Hauer, L., & Sellner, J. (2020). Vitamin D
supplementation in multiple sclerosis: A critical analysis of potentials and
threats. Nutrients,
12*(3), 783. Resumen: (Similar al 1) Niveles bajos de vitamina D aumentan riesgo de EM y actividad. Suplementación modula linfocitos T y B, suprime citoquinas inflamatorias, reduce proporción de células CD4+ productoras de IL-17 y promueve IL-10. Ensayos clínicos indican reducción en recaídas y actividad radiológica, con efectos neuroprotectores, aunque se necesitan clarificar dosis y duración para maximizar beneficios. 7. Multiple Sclerosis News Today. (2025).
Vitamin D has small but significant benefits for MS patients: Study. Multiple Sclerosis News Today. Recuperado de
https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2025/08/19/vitamin-d-small-significant-benefits-ms-patients-study/ Resumen: Meta-análisis de 21 ensayos con 1,903 pacientes muestra que altas dosis de vitamina D como adyuvante proporcionan beneficios modestos pero significativos, reduciendo progresión de discapacidad (EDSS), recaídas (especialmente >1 año) y nuevas lesiones en RM. Aumenta niveles de vitamina D, posicionándola como adyuvante potencial, aunque se requieren más investigaciones. 8. Pozuelo-Moyano, B., Benito-León, J., Mitchell, A. J., &
Hernández-Gallego, J. (2012). A systematic review of
randomized, double-blind, placebo-controlled trials examining the clinical
efficacy of vitamin D in multiple sclerosis. Neuroepidemiology,
40 (3), 147-153. Resumen: Asociación entre EM y nutrición con vitamina D sugiere beneficios en altos niveles. Revisión de ensayos muestra efecto significativo en reducción de lesiones T1 gadolinio-positivas en un estudio, con tendencias en carga de enfermedad en RM y EDSS. Análisis de subgrupos indica menor volumen de lesiones T2 y menos lesiones nuevas/ampliadas, sugiriendo potencial terapéutico que requiere ensayos mayores. 9. N. A., & A. E. B. (2024). High-dose
vitamin D supplementation in multiple sclerosis: A narrative review. Discover Medicine, 1 (1), 23 Resumen: Suplementación con altas dosis de vitamina D en EM actúa inmunomoduladoramente, suprimiendo Th1/Th17, mejorando Treg y reduciendo citoquinas proinflamatorias. Ensayos indican menor tasa anual de recaídas, menor proporción de pacientes con recaídas y reducción en lesiones gadolinio-positivas y T2 nuevas. Ofrece efectos neuroprotectores, promoviendo remielinización y supervivencia neuronal. 10.
Pierrot-Deseilligny, C., & others. (2017).
Vitamin D and multiple sclerosis: An update. Multiple Sclerosis and
Related Disorders, 14,
35-45. Resumen: Hallazgos recientes vinculan insuficiencia de vitamina D con riesgo de EM. Estudios epidemiológicos y genéticos sugieren que la suficiencia actúa como factor protector, con mecanismos inmunomoduladores en linfocitos T y B, y neuroprotectores en SNC. Modelos estadísticos predicen reducción de recaídas en 50-70%, recomendando suplementación para corregir insuficiencia y mejorar componente inflamatorio. VITAMINA "A" Mecanismos de Acción de la Vitamina A en la Esclerosis Múltiple (EM) La vitamina A, a través de sus metabolitos activos como el ácido retinoico (RA), juega un papel importante en la modulación del sistema inmunológico y la neuroprotección en la EM, Sus mecanismos principales involucran la regulación de respuestas inmunes, reduciendo la inflamación y promoviendo la tolerancia inmunológica. El RA se une a receptores nucleares como RAR y RXR, influyendo en la expresión génica que afecta células T, B y dendríticas. En la EM, la deficiencia de vitamina A se asocia con un peor pronóstico, y su suplementación podría equilibrar células patogénicas (como Th17) y protectoras (como Treg), aunque los estudios clínicos aún son limitados y muestran resultados mixtos. Cuadro sobre los Mecanismos de Acción de la vitamina A en Esclerosis
Fuente: Elaboracion propia Referencias Bibliográficas vitamina A 1. Abdolahi, M., Yavari, P., Honarvar, N. M., & Saboor-Yaraghi, A. A. (2015). Molecular mechanisms of the action of vitamin A in Th17/Treg axis in multiple sclerosis. Journal of Molecular Neuroscience, 57(4), 605–613. Resumen: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinflamatoria del SNC con un desequilibrio entre células Th17 (patogénicas) y Treg (protectivas). La vitamina A y sus metabolitos (ácido retinoico) modulan este desequilibrio a través de múltiples vías moleculares, reduciendo la actividad de Th17 y aumentando Treg, lo que podría prevenir o tratar la EM al mantener la homeostasis inmune y aminorar su progresión. 2. Abdolahi, M., Dorosty-Motlagh, A. R., Mohammadzadeh Honarvar, N.,
Sedighiyan, M., & Saboor-Yaraghi, A. A. (2016). The
molecular mechanisms of vitamin A deficiency in multiple sclerosis. Journal
of Molecular Neuroscience,
60(1), 82–90. Resumen: La vitamina A, mediante el ácido retinoico, regula respuestas inmunes y funciones en el SNC. Su deficiencia en pacientes con EM causa desregulación de la tolerancia inmune. La suplementación podría reducir la inflamación al equilibrar células patogénicas (Th1, Th17, Th9) y protectivas (Th2, Treg), modular células B y dendríticas, y promover regeneración en el SNC, sugiriendo su uso en el manejo de la EM. 3. Dadalti Fragoso, Y., & others. (2014).
The evidence for a beneficial role of vitamin A in multiple sclerosis. CNS
Drugs, 28(4),
291-299. https://doi.org/10.1007/s40263-014-0148-4 Resumen: La vitamina A tiene roles esenciales en respuestas inmunológicas y desarrollo cerebral. Su metabolito, el ácido retinoico, interactúa con vías de señalización nuclear para promover plasticidad, regeneración y reducir inflamación. En la EM, podría disminuir la inflamación, aumentar la tolerancia a la autoinmunidad y proteger el cerebro, actuando en sinergia con la vitamina D, aunque se necesitan ensayos clínicos para confirmarlo. 4. Jafarirad, S., et. al. (2013). The
Effect of Vitamin A Supplementation on Biochemical Parameters in Multiple
Sclerosis Patients. Iranian Red Crescent Medical Journal, 15(3), 194–198. Resumen: La vitamina A regula el sistema inmune y se usa en enfermedades autoinmunes como la EM. En un ensayo doble ciego con 35 pacientes, la suplementación (25,000 IU/día por 6 meses) no alteró perfiles lipídicos, glucosa o enzimas hepáticas significativamente, sugiriendo seguridad, aunque aumentó la PCR; podría regular linfocitos T al inhibir Th1 y promover Th2, beneficiando el tratamiento. 5. Tryfonos, C., Matsoukas, J., &
Hadjivassiliou, M. (2019). Dietary supplements on controlling multiple
sclerosis symptoms and relapses: Current clinical evidence and future
perspectives. Medicines, 6(3), 95. https://doi.org/10.3390/medicines6030095 Resumen: La EM afecta la calidad de vida, y suplementos como vitaminas (incluyendo A) podrían modular su progresión. Estudios indican que vitaminas, ácidos grasos y antioxidantes ejercen efectos antiinflamatorios y antioxidantes, reduciendo inflamación, fatiga y aumentando tolerancia inmune, mejorando la calidad de vida y expectativa en pacientes con EM, aunque se requiere más evidencia clínica. 6. Torkildsen, Ø., et al. (2013).
Fat-soluble vitamins as disease modulators in multiple sclerosis. Acta
Neurologica Scandinavica Supplementum,
196, 16-23. Resumen: Las vitaminas liposolubles (A, D, E, K) podrían modular la actividad de la EM. Evidencia de nivel 4 y 5 sugiere que la vitamina A y E tienen efectos moduladores, basados en estudios epidemiológicos, observacionales y experimentales. La vitamina A es efectiva en modelos animales de EM, indicando potencial para reducir actividad de la enfermedad, aunque faltan ensayos controlados grandes. 7. Tryfonos, C., et. al. (2022). Clinical
evaluation of vitamin A supplementation on disease development, progression and
treatment of multiple sclerosis: Current evidence and future perspectives. Austin
Journal of Nutrition and Food Sciences, 10(1), 1163. Resumen: La vitamina A, vía ácido retinoico, regula inmunidad y funciones en el SNC, promoviendo regeneración y reduciendo inflamación. Estudios clínicos indican niveles bajos en pacientes con EM; su rol es dual: disminuye inflamación, aumenta tolerancia autoinmune y protege el cerebro. Aunque no hay indicación clara actual, se recomienda suplementación como co-tratamiento en ensayos futuros. 8. van der Meer, F., et. al. (2013). Vitamin A is not associated with exacerbations in
multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2(4), 284–288. Resumen: La vitamina A inhibe Th17 y promueve Treg, hipotesis para reducir recaídas en EM. Aunque niveles son más bajos en pacientes, estudios sugieren correlación positiva con vitamina D, y podría no asociarse directamente con exacerbaciones, pero su rol inmunomodulador indica potencial beneficioso en control de inflamación. 9. Abdolahi, M., Rezaei N., & Sharifian M. (2015). Molecular
mechanisms of the action of vitamin A in Th17/Treg axis in multiple sclerosis. Journal
of Molecular Neuroscience,
57(4), 605-613. Resumen: (Similar al 1) Evidencia indica que la vitamina A modula el desequilibrio Th17/Treg en EM, reduciendo inflamación y promoviendo homeostasis inmune, posicionándola como objetivo prometedor para prevención y tratamiento. 10.
Torkildsen, Ø., et al. (2013).
Fat-soluble vitamins as disease modulators in multiple sclerosis. Acta
Neurologica Scandinavica,
196, 16-23. Resumen: (Similar al 6) La vitamina A muestra evidencia de modulación en EM a través de estudios animales y observacionales, sugiriendo beneficios en reducción de actividad inflamatoria, aunque se necesitan más investigaciones humanas. VITAMINA K2 La evidencia actual, principalmente de estudios in vitro y en modelos animales, sugiere que la K2 podría ejercer efectos neuroprotectores y antiinflamatorios en el contexto de la EM. Es imposible hablar de la K2 sin mencionar a la vitamina D,
que ha sido extensamente estudiada en la EM por su papel inmunomodulador. Vitamina D3: Es crucial para la función inmune y niveles
bajos se asocian con un mayor riesgo y actividad de la EM. Sin embargo, la
vitamina D3 promueve la producción de proteínas que movilizan el calcio. Sinergia K2-D3: La vitamina K2 "dirige" este
calcio hacia los lugares correctos (huesos y dientes) y lo aleja de los lugares
incorrectos (arterias y tejidos blandos, incluido el cerebro). Por lo tanto, suplementar
con D3 sin suficiente K2 podría, en teoría, aumentar el riesgo de
calcificaciones no deseadas. Para pacientes con EM que toman altas dosis de D3,
asegurar un aporte adecuado de K2 podría ser una estrategia de apoyo
importante. Mecanismos de Acción de la
Vitamina K2 en la Esclerosis Múltiple (EM) La vitamina K2 (VK2), conocida como menaquinona (MK-n), es un cofactor esencial para la carboxilación de proteínas dependientes de vitamina K (VKDPs), como Gas6 y Proteína S, que juegan roles en la inflamación, la neuroprotección y la mielinización. En la EM, una enfermedad autoinmune desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), los niveles séricos de VK2 son significativamente más bajos en pacientes comparados con controles sanos, lo que se asocia con mayor progresión de la enfermedad. La VK2 actúa como transportador de electrones mitocondrial, inhibe el estrés oxidativo y modula respuestas inmunes, reduciendo la inflamación y promoviendo la remielinización en modelos animales como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Estudios sugieren efectos beneficiosos en la reducción de recaídas y protección neuronal, aunque la evidencia clínica es limitada y se necesitan más ensayos para confirmar su uso terapéutico. Cuadro sobre los Mecanismos de Acción de la vitamina K2 en EM
Fuente: Elaboración propia REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS VITAMINA K2 1. Lasemi, R., Kundi, M.,
Moghadam, N. B., Moshammer, H., & Hainfellner, J. A. (2018). Vitamin
K2 in multiple sclerosis patients. Wiener Klinische Wochenschrift, 130
(9), 307–313. Resumen: La vitamina K2 (VK2) es esencial para funciones fisiológicas y podría prevenir el progreso de la esclerosis múltiple (EM) al proteger contra daño mitocondrial. En un estudio con 45 pacientes con EM y 29 controles, los niveles séricos de VK2 fueron mucho más bajos en pacientes, especialmente en mujeres, y se relacionaron con menos ataques anuales y lesiones en el nervio óptico. La VK2 protege oligodendrocitos y neuronas del estrés oxidativo, suprime citoquinas inflamatorias y facilita la síntesis de esfingolípidos, sugiriendo beneficios en la reducción de inflamación y progresión de la EM. 2. Moriya, T., Okuda, Y.,
& Kawai, Y. (2005). Vitamin K2 ameliorates experimental autoimmune
encephalomyelitis in Lewis rats. Journal of Neuroimmunology, 168 (1-2),
135-140. Resumen: La vitamina K2 (VK2) se usa para hipoprotrombinemia y osteoporosis, y se probó su eficacia en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), modelo de EM. La administración profiláctica de VK2 amelioró significativamente la severidad de EAE, reduciendo la infiltración inflamatoria, expresión de MHC clase II e iNOS en la médula espinal. En vitro, inhibió iNOS en células gliales, indicando efectos antiinflamatorios que podrían aplicarse en pacientes con EM sin efectos adversos notables. 3. Chan, M. K. S., et.
al. (2020). Immunomodulating, neuroprotective and regenerative modalities
in multiple sclerosis management. *International Journal of
Neurodegenerative Disorders, 3 (1), 017.
Resumen: La vitamina K2 actúa como factor antiinflamatorio y reduce la severidad de recaídas en EM. Estudios muestran niveles más bajos en pacientes con EM, y su rol en la función mitocondrial, producción de ATP, modulación inmune y síntesis de vaina de mielina sugiere beneficios neuroprotectores y regenerativos. Ameliora EAE en ratas, promoviendo su uso en el manejo de EM para mejorar la función celular y reducir inflamación 4. Ferland, G., &
Patry, L. (2018). Vitamin K enhances the production of brain sulfatides
during remyelination. PLOS ONE, 13 (9), e0203057. Resumen: En el modelo de cuprizone para EM, la vitamina K (incluyendo K2 vía MK-4) mejoró la producción de sulfátidos totales en el cerebro después de 1 y 3 semanas de remielinización. Aumentó sulfátidos individuales y correlacionó positivamente con niveles de MK-4, sugiriendo que facilita la síntesis de lípidos mielínicos y podría promover la recuperación de lesiones desmielinizantes en EM, aunque no mejoró directamente la remielinización histológica. 5. Zhang, T., O’Connor,
C., Sheridan, H., & Barlow, J. W. (2024). Vitamin K2 in health and
disease: A clinical perspective. Foods, 13 (11), 1646. Resumen: La vitamina K2 soporta la función neurológica mediante síntesis de esfingolípidos para mielinización, inhibición de apoptosis y estrés oxidativo. En EM, niveles más bajos de VK2 en pacientes indican un rol inmunoregulador vía Gas6/TAM, reduciendo inflamación y progresión. Estudios sugieren beneficios en la prevención de declive cognitivo y neuroprotección, posicionándola como terapia potencial para enfermedades neurodegenerativas como EM. 6. Alisi, L., et. al.
(2019). The relationships between vitamin K and cognition: A review of
current evidence. Frontiers in Neurology, 10, 239. Resumen: La vitamina K, incluyendo K2, activa Gas6 y Proteína S para efectos antiapoptóticos, antiinflamatorios y neuroprotectores. En EM, regula el fenotipo microglial vía Gas6/Axl, previniendo neuroinflamación, daño axonal y desmielinización. Induce esfingolípidos para mielinización, y su deficiencia altera perfiles lipídicos, sugiriendo beneficios en la preservación de la integridad de la barrera hematoencefálica y reducción de progresión en EM. 7. Fuso, A., Cavallaro,
R. A., Maresz, K., Miraglia, N., & Jeanne, J.-F. (2025). The
epigenetic potential of vitamin K2 in brain health. *Nutrition and Aging*,
681-690. Resumen: La vitamina K2 induce efectos epigenéticos al modular metilación de ADN, modificaciones de histonas y miRNAs, relevantes en enfermedades cerebrales como EM, donde niveles bajos se asocian con progresión. Datos epidemiológicos muestran niveles tres veces mayores en controles sanos, y su producción microbiana reducida en EM sugiere beneficios en la modulación de inflamación y neuroprotección mediante mecanismos epigenéticos. 8. Popescu, B. O. G.,
Gheorghe, D. A., Reisz, D., & Popescu, C. (2021). Growing evidence of
a proven mechanism shows vitamin K2 can impact health conditions beyond bone
and cardiovascular. Nutrients, 13 (10), 3376. Resumen: La vitamina K2 reduce inflamación y consecuencias de enfermedades autoinmunes como EM. Estudios muestran beneficios en la modulación inmune y protección contra daño oxidativo, posicionándola como agente terapéutico para reducir severidad y progresión en EM, aunque se necesitan más investigaciones clínicas. 9. Emekli-Alturfan, E., & Alturfan, A. A. (2023). The emerging relationship between vitamin K and neurodegenerative diseases: A review of current evidence. Molecular Biology Reports, 50 (2), 815–828. Resumen: La vitamina K, incluyendo K2, tiene propiedades neuroprotectores y modula esfingolípidos para mielina. En EM, niveles bajos contribuyen a neurodegeneración, y su suplementación podría reducir inflamación y apoptosis, mejorando síntomas y progresión mediante mecanismos como Gas6/TAM. 10. Ferland, G. (2012). Vitamin
K and the nervous system: An overview of its actions. Advances in
Nutrition, 3 (2), 204–212. Resumen:
La vitamina K2 soporta la función nerviosa al carboxilar proteínas como Gas6
para neuroprotección y síntesis de esfingolípidos. En EM, previene daño
oxidativo y inflamación, sugiriendo beneficios en la preservación de mielina y
reducción de progresión, basada en modelos animales y evidencia preliminar
humana.
OMEGA 3 Cuadro Resumen: Mecanismos de Acción de los
Omega-3 en la Esclerosis Múltiple
Diagrama: Mecanismos de los Omega-3 en la Esclerosis Múltiple
Leyenda Explicativa del Diagrama El diagrama ilustra de manera integrada los principales mecanismos por los cuales los ácidos grasos Omega-3 (EPA y DHA) ejercen sus efectos beneficiosos en la Esclerosis Múltiple (EM). 1. Origen: La ingesta de Omega-3 (EPA y DHA) se incorpora a las membranas de las células inmunitarias y neuronales. 2. Mecanismos Centrales:Desde su incorporación, se desencadenan cuatro mecanismos principales: Efecto Antiinflamatorio Reduce la síntesis de moléculas proinflamatorias y promueve la producción de mediadores especializados (Resolvinas) que "resuelven" la inflamación de forma activa. Efecto Inmunomodulador: Cambia el perfil de los linfocitos T, disminuyendo las poblaciones agresivas (Th1, Th17) y favoreciendo las reguladoras (Treg), restaurando la tolerancia inmunológica. Efecto Neuroprotector: El DHA se integra en las neuronas, mejorando su función, promoviendo factores de crecimiento (BDNF) y combatiendo el estrés oxidativo, protegiéndolas del daño. Refuerzo de la Barrera Hematoencefálica (BHE): Disminuye la expresión de "pegamentos" (moléculas de adhesión) en los vasos sanguíneos del cerebro, dificultando el paso de células inmunes inflamatorias hacia el SNC. 3. Resultados Integrados: La acción conjunta de estos mecanismos conduce a una disminución de la inflamación, la desmielinización y la degeneración axonal en el SNC. Al mismo tiempo, se crea un entorno más favorable para los procesos de remielinización y recuperación funcional, modulando positivamente el curso de la enfermedad. Referencias Bibliográficas OMEGA 3 1. Dendrou, C. A., Fugger, L., & Friese,
M. A. (2015). Immunopathology of multiple sclerosis. Nature Reviews
Immunology, 15 (9), 545–558. Resumen: Esta revisión integral
describe en detalle la compleja immunopatología de la esclerosis múltiple.
Explica el papel central de los linfocitos T (especialmente Th1 y Th17), la
desregulación inmunológica y el daño consecuente a la oligodendroglía y los axones.
Proporciona el contexto fundamental para entender cómo cualquier intervención,
incluidos los Omega-3, debe actuar sobre estos ejes inmunológicos y
neurodegenerativos para ser efectiva. 2. Dyall, S. C. (2015). Long-chain
omega-3 fatty acids and the brain: a review of the independent and shared
effects of EPA, DHA and their metabolites. Proceedings of the Nutrition Society, 74 (3),
261–275. Resumen: El artículo revisa los
efectos independientes y sinérgicos del EPA, el DHA y sus metabolitos en el
cerebro. Explica cómo el DHA es crucial para la estructura y función neuronal,
la neurogénesis y la señalización, mientras que el EPA tiene roles más potentes
en la antiinflamación y la inmunomodulación. Esta distinción es clave para
entender sus mecanismos complementarios en la EM. 3. Farzin, S., & Moayeri, A. (2020).
The effects of omega-3 fatty acids on the frequency of relapse in patients with
multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Nutritional
Neuroscience, 23(11), 825–833. Resumen: Esta revisión sistemática y
meta-análisis evalúa específicamente el impacto de la suplementación con
Omega-3 en la frecuencia de recaídas en pacientes con EM. Concluye que, aunque
los resultados entre estudios son variables, la suplementación con Omega-3
tiene un efecto significativo en la reducción de la tasa de recaídas, apoyando
su uso como terapia adyuvante para el control de la actividad de la enfermedad. 4. Kleinewietfeld, M., & Hafler, D. A. (2014). The plasticity of human Treg and Th17 cells and its role in autoimmunity. Seminars in Immunology, 26 (3), 234–238. Resumen:
Este artículo se centra en la plasticidad de las células T reguladoras (Treg) y
Th17. Explica cómo el equilibrio entre estas poblaciones es crítico para
mantener la tolerancia inmunológica y cómo su desbalance impulsa las
enfermedades autoinmunes como la EM. Proporciona la base mecanística para
entender cómo los Omega-3 pueden inclinar la balanza hacia un perfil
inmunológico más tolerante (Treg). 5. Serhan, C. N., & Levy, B. D. (2018).
Resolvins in inflammation: emergence of the pro-resolving superfamily of
mediators. Journal of Clinical Investigation, 128*(7), 2657–2669. Resumen:
Este trabajo seminal del descubridor de las resolvinas detalla el papel de
estos mediadores lipídicos derivados del EPA y DHA. Explica que no son
simplemente antiinflamatorios, sino "pro-resolución", es decir,
activamente finalizan los procesos inflamatorios, limpian los detritos
celulares y promueven la curación tisular. Este es un mecanismo fundamental y
distintivo de los Omega-3 en el control de la inflamación crónica de la EM. 6. Shinto, L.,et. al.. (2021). Omega-3
fatty acids for depression in multiple sclerosis: A randomized pilot study. PLOS
ONE, 16 (2), e0246121. Resumen
Este estudio piloto aleatorizado investiga los efectos de los Omega-3 sobre la
depresión, una comorbilidad común en la EM. Los resultados sugieren que la
suplementación con Omega-3 puede mejorar los síntomas depresivos. Esto sugiere
un mecanismo de acción que va más allá de la inmunomodulación, posiblemente
relacionado con los efectos del DHA en la fluidez de la membrana neuronal y la
neurotransmisión en circuitos cerebrales asociados al estado de ánimo. 7. Torkildsen, Ø., et. al. (2016). Fat-soluble
vitamins as disease modulators in multiple sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica, 134 (S200),
16–23. Resumen:
Aunque se centra en vitaminas liposolubles, esta revisión coloca a los ácidos
grasos en el contexto más amplio de los lípidos dietéticos como moduladores de
la EM. Discute cómo los lípidos de la dieta pueden influir en la función del
sistema inmune y la integridad del SNC, proporcionando un marco teórico para el
uso de nutrientes lipídicos como los Omega-3 en el manejo de la enfermedad. 8. Weinstock-Guttman, B., et. al. (2005).
Low fat dietary intervention with ω-3 fatty acid supplementation in multiple
sclerosis patients. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids,
73 (5), 397–404. Resumen:
Este estudio clínico temprano demostró que una intervención dietética baja en
grasas suplementada con Omega-3 era capaz de reducir los niveles séricos de
marcadores inflamatorios clave (como la PCR) y modular las citoquinas en
pacientes con EM. Es una evidencia directa del mecanismo antiinflamatorio de
los Omega-3 en humanos con esta enfermedad. 9. Yeh, W. Z., et. al. (2021). The role
of polyunsaturated fatty acids in the neuroinflammation of multiple sclerosis:
A systematic review and meta-analysis. Multiple Sclerosis Journal, 27 (7),
1001–1015. Resumen:
Esta revisión sistemática y meta-análisis se centra específicamente en el papel
de los AGPI (Ácidos Grasos Poliinsaturados) en la neuroinflamación de la EM.
Sintetiza la evidencia que muestra cómo los Omega-3, en contraste con otros
ácidos grasos, pueden suprimir la activación de la microglía, reducir la
infiltración de células T en el SNC y disminuir la producción de citoquinas
proinflamatorias, atacando directamente el proceso de neuroinflamación. 10. Zhang, M., & Wang,
S. (2020). The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids in brain health:
A systematic review of the literature. CNS & Neurological Disorders -
Drug Targets, 19 (10), 759–770. Resumen:Esta
revisión sistemática evalúa la evidencia del papel del Omega-3 en la salud
cerebral en general, incluyendo enfermedades neurodegenerativas y
neuroinflamatorias. Concluye que el DHA es un componente estructural crítico
del cerebro y que unos niveles adecuados están asociados con una mejor función
cognitiva y un menor declive, lo que respalda el mecanismo neuroprotector de
los Omega-3 en enfermedades como la EM. PROBIOTICOS EN EM Mecanismos de Acción de los Probioticos en EM
Fuente: Elaboración propia
Diagrama del efecto de los probióticos en el eje intestino cerebro
 Leyenda del Diagrama: |
Este diagrama ilustra la hipótesis del **eje intestino-cerebro** en la Esclerosis Múltiple (EM).
La intervención con probióticos ejerce sus efectos a través de múltiples mecanismos en el lumen y la mucosa intestinal. Estos mecanismos generan señales (moléculas inmunitarias y metabolitos) que viajan por vía sanguínea hasta el Sistema Nervioso Central (SNC). Allí, contribuyen a un entorno menos inflamatorio, lo que podría traducirse en una disminución de la desmielinización y una mejora en la progresión y los síntomas de la enfermedad. La dirección de las flechas representa el flujo principal de esta comunicación.
Referencias Bibliográficas PROBIOTICOS
1. Cox, L., & Weiner, H. L. (2025).
Antes de que el cerebro se deteriore, el intestino envía una primera señal: la
microbiota proporciona información valiosa sobre la progresión de la esclerosis
múltiple (EM). Cell Reports Medicine.
Resumen: Este estudio longitudinal identifica que la desaparición de microbios beneficiosos (como Eubacterium hallii*) y metabolitos neuroprotectores (vitamina B3, B6) en la microbiota intestinal ocurre años antes de que se acelere la neurodegeneración en la EM, proponiendo a la microbiota como un sistema de alerta temprana.
2. Ghimire, P. C., et. al (2025). Specific
microbial ratio in the gut microbiome is associated with multiple sclerosis. Proceedings
of the National Academy of Sciences, 122 (10), e2413953122.
Resumen: La investigación identifica un potencial nuevo biomarcador fecal para la EM: la ratio entre *Bifidobacterium adolescentis* y *Akkermansia muciniphila*. Esta ratio se encuentra significativamente reducida en pacientes con EM y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, sugiriendo un papel causal de este desequilibrio microbiano.
3. Krementsov, D. N. (2021). Un estudio
muestra la complejidad del impacto de la microbiota intestinal en la esclerosis
múltiple. Proceedings of the National Academy of Sciences.
Resumen:
Este estudio crucial demuestra que el efecto de una bacteria probiótica común,
*Lactobacillus reuteri*, en la gravedad de la EM en modelos animales, depende
completamente de la predisposición genética del huésped. Destaca la necesidad
de enfoques terapéuticos personalizados dirigidos a la microbiota.
4. Zangeneh, Z., Rostamian, M., Motamedi, H.,
Alvandi, A., & Abiri, R. (2025). The potential effectiveness of
probiotics in reducing multiple sclerosis progression in preclinical and
clinical studies: A worldwide systematic review and meta-analysis. PLoS ONE,
20 (4), e0319755.
Resumen: Esta revisión sistemática y meta-análisis concluye que el consumo de probióticos puede reducir la incidencia y gravedad de la EM, retrasar su progresión y mejorar los marcadores de inflamación y estrés oxidativo, tanto en estudios preclínicos como en ensayos clínicos.
5. Sedeño-Monge, V., Fabre-Palacios, E. A.,
López-García, C., & Meza-Jiménez, M. L. (2020). Nutrientes y alimentos
en la esclerosis múltiple. *Archivos Latinoamericanos de Nutrición, 70 (1),
60-74.
Resumen:
Esta revisión general identifica a los probióticos, junto con otros componentes
nutricionales como la vitamina D y el zinc, como factores que pueden mejorar la
progresión de la EM a través de la producción de ácidos grasos de cadena corta
con propiedades antiinflamatorias y la modulación del microbioma.
6. Tormo-Carnicé, R. (2006). Probióticos.
Concepto y mecanismos de acción. Anales de Pediatría, 4(S1), 30-41. \
Resumen: Este artículo fundamental define el concepto de probiótico y detalla sus mecanismos de acción generales, que son la base para entender su aplicación en enfermedades como la EM. Incluye la inhibición de patógenos, la modulación inmune y el refuerzo de la barrera intestinal.
7. Jangi, S., et. al. (2016). Alterations of the human gut microbiome in
multiple sclerosis. Nature Communications, 7 , 12015.
Resumen: Estudio pionero que aporta pruebas de una conexión entre las bacterias inte stinales y la EM, observando perfiles microbianos alterados en pacientes y vinculando estos cambios con alteraciones en la actividad de los genes del sistema inmunitario.
8. Pablo-López, Y. L., Torres-Rosas, R.,
& Argueta-Figueroa, L. (2023). Mecanismos de acción de los probióticos
en la inhibición de microorganismos cariogénicos. Revista Médica Clínica Las
Condes, 34 (3), 216-223. \
Resumen: Aunque centrado en salud oral, esta revisión explora mecanismos de acción de probióticos que son extrapolables, como la producción de ácidos, bacteriocinas, peróxido de hidrógeno y la exclusión competitiva, ilustrando cómo los probióticos pueden inhibir microorganismos dañinos.
9. Caminero, A., Núñez, C., & Comabella,
M. (2018). Composición de la microbiota intestinal en pacientes con
esclerosis múltiple. Influencia del tratamiento con interferón β-1b. Medicina
Clínica (English Edition), 151 (5), 185-191.
Resumen: Este estudio transversal encontró diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre pacientes con EM y controles sanos, y sugiere que el tratamiento con interferón β-1b podría ejercer parte de sus beneficios clínicos al modular la microbiota, normalizando los niveles de ciertas bacterias como Prevotella copri.
10. Kouchaki, E., Tamtaji,
O. R., et. al. (2021). Efficacy of probiotics in multiple sclerosis: a
systematic review of preclinical trials and meta-analysis of randomized
controlled trials. Food & Function, 12*(6), 2354-2377.
Resumen: Meta-análisis que evalúa la eficacia de los probióticos en la EM, encontrando efectos beneficiosos significativos en la salud mental (escalas de depresión y estrés) y en marcadores de inflamación y resistencia a la insulina en pacientes, además de respaldar los hallazgos en estudios preclínicos.
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