PROT. ANTITUMORAL AC CON AZUL DE METILENO v.10

 PROTOCOLO ANTITUMORAL AC CON AZUL DE

METILENO  v.1.0

Autor: Dr. Carlos GIBAJA 

16/8/2025

Se presenta una Propuesta de Protocolo antitumoral Alternativo / Complementario con Azul de Metileno como Terapia ADYUVANTE en el tratamiento de diversos tumores malignos.

Puede usarse en los siguientes tipos de Cáncer: 

Colorrectal, Melanoma, Ovario, Pulmón,

Mama, Próstata, Cerebro, Leucemia, Linfoma, 

Carcinomas y Adenocarcinomas.

El protocolo utiliza sólo  2 fármacos: 

Azul de metileno (AM) al 1%  y Dimetilsulfoxido (DMSO) al 99.9%. 

Los cuales se ingieren por vía oral.

El AM 6 días seguidos por semana y

El DMSO  3 veces por semana (interdiario).

El DMSO se usa como transportador y potenciador sinérgico antitumoral del AZUL de METILENO.

Duración del tratamiento: 8 meses.

3 ciclos de 2 meses de tratamiento seguidos por un mes de descanso al terminar cada ciclo.

DOSIFICACIÓN DEL AM:

1) AZUL DE METILENO al 1% (frasco gotero) de grado farmacéutico.

1ra semana: (LU a SA)

1er día: 5 gotas diluidas en 1 vaso de agua destilada o en su defecto agua hervida y filtrada.

2do día: 6 gotas

3er día: 8 gotas

4to día: 10 gotas

5to día: 12 gotas

6to día 14 gotas.                                            

Domingo descansa.

2da semana: (LU a SA)

8vo día: 16 gotas 

9 mo día: 18 gotas 

10mo -13 día: 20 gotas.

Domingo descansa.

3ra- 8va semana: (LU a SA)

22 gotas por día por 5 días seguidos.           

Domingo descansa.

Debe tomar el azul de metileno en 3/4 de vaso de agua destilada.1 hora después o antes de las comidas.

ADVERTENCIAS PARA EL AZUL DE METILENO 

1. Grado Farmacéutico vs. Técnico: El azul de metileno de grado técnico (para acuarios, tintes) NO ES APTO PARA CONSUMO HUMANO. Contiene impurezas que pueden ser muy dañinas. Solo se debe usar azul de metileno de grado farmacéutico USP.

2. Interacciones Peligrosas: El azul de metileno es un potente inhibidor de la MAO (Monoaminooxidasa). Interactúa de forma grave  con:

   · Antidepresivos como Sertralina, Fluoxetina,

Duloxetina, Venlafaxina.

   · Cocaína, MDMA (éxtasis).

   · Descongestionantes que contengan Pseudoefedrina.

Las dosis bajas de azul de metileno que se usan en este protocolo hace improbable que se pueda desencadenar un síndrome serotoninérgico a pesar de su uso continuado.

3. Contraindicaciones:

   · Deficiencia de G6PD (Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa)

   · Problemas renales severos.

   · Embarazo y lactancia.

4. Efectos Secundarios Comunes:

   · Orina, heces de color azul-verdoso. Esto es normal y esperable.

DOSIFICACIÓN DMSO

2) DMSO al 99 % (grado farmacéutico) Frasco gotero 

1ra- 8va semana: (LU/MI/ VI)

Se toma 3 veces por semana.

30 gotas diluidas en 1 vaso de agua destilada (o en su defecto, agua tibia hervida y filtrada), por 3 días a la semana.

Lunes, miércoles y viernes, 

martes, jueves, sabado y domingo no toma.

Mientras aplica este protocolo, no lo mezcle con otros protocolos antitumorales AC.

NOTA: Si en algún momento durante la aplicación del protocolo siente  dolor abdominal y otra molesta que Ud. Atribuya al protocolo debe suspender inmediatamente el protocolo hasta que dicho síntoma ceda.

ADVERTENCIAS PARA EL DMSO

Aunque el DMSO tiene baja toxicidad y tiene un amplio margen de seguridad debe usarse con precaución, ya que puede transportar otras sustancias, e inclusive elevar el efecto de fármacos que se ingieren el mismo día que se ha  tomado DMSO y por tanto los efectos secundarios de dicha sustancia ajena al DMSO. 

Por esta razón habrá que tener cuidado con las medicinas o suplementos que se ingieren el día que se toma DMSO.

Algunas personas pueden sentir dolor abdominal horas después de la ingesta de DMSO en ese caso debe suspender el protocolo pues probablemente sufra alguna alteración hepática, deberá hacerse una analítica de pruebas hepáticas antes de reiniciar el protocolo.

INTERACCIONES CON EL DMSO

*  Sulindac: La administración concomitante de sulfindac y DMSO puede disminuir las concentraciones plasmáticas del sulfindac, lo que reduce su eficacia.

*   Cisplatino: El DMSO puede reducir la eficacia del cisplatino, un medicamento de quimioterapia.

*   Insulina: El DMSO puede aumentar los efectos de la insulina, lo que puede provocar hipoglucemia (niveles bajos de azúcar en la sangre).

Tipos de Cáncer con Beneficios Documentados del DMSO

1. Leucemia

DMSO puede inducir la diferenciación de células de leucemia

Los estudios muestran que DMSO aumenta significativamente la diferenciación celular de HL-60 (células de leucemia promielocítica aguda) cuando se usa junto con ATRA

Investigación de la Universidad de Washington encontró que DMSO puede interrumpir el crecimiento y división de células de leucemia e incrementar la sensibilidad al tratamiento quimioterapéutico

2. Cáncer de Próstata

Estudios del Dr. Hoang confirmaron que DMSO previno el avance del cáncer de próstata, con mejoras significativas en síntomas clínicos, análisis de sangre y calidad de vida

Un estudio de 1989 en ratas con cánceres de próstata agresivos encontró que 2.5% de DMSO oral ralentizó significativamente el crecimiento del cáncer

3. Cáncer de Vesícula Biliar/Conductos Biliares

Los estudios del Dr. Hoang también confirmaron que DMSO previno el avance del cáncer de vesícula biliar

En un estudio de cáncer de conductos biliares con 9 pacientes, hubo alivio de la obstrucción del conducto biliar y mejora de la función hepática

4. Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC)

DMSO puede ser un estimulador importante de la proteína supresora de tumores HLJ1 a través de la activación AP-1 en células de adenocarcinoma pulmonar altamente invasivas

DMSO puede modular la actividad AP-1 y llevar al arresto del ciclo celular en la fase G1

5. Cáncer Hepático

Las células Hepa1-6 tratadas con 2% de DMSO mostraron proliferación deprimida sin apoptosis significativa o disminución de viabilidad

Este tratamiento también confirió inmunidad parcial contra otros cánceres, específicamente células de melanoma B16-F10, aumentando la activación de células inmunitarias eliminadoras de cáncer

6. Cáncer de ovario Potenciación de la citotoxicidad de cisplatin; aumento de apoptosis. Aumento del estrés oxidativo; disfunción mitocondrial. 

7. Cáncer colorrectal

 Inhibición del crecimiento; inducción de diferenciación celular. Aumento de marcadores de diferenciación (e.g., CEA). 

8. Melanoma 

Reparación de daño en ADN; modulación del microambiente tumoral. Scavenging de radicales libres; alteración de la hidratación celular. 

9. Tumores cerebrales Modulación epigenética; regulación de genes supresores. Influencia en patrones de metilación de ADN. 

10. Cáncer de mama Potenciación de quimioterapias; inhibición de la proliferación. Downregulación de ciclina A y CDK2; inducción de diferenciación. 

ALGUNOS DATOS E INVESTIGACIÓN QUE SUSTENTAN EL PROTOCOLO 

AZUL DE METILENO 

MECANISMOS DE ACCIÓN ANTITUMORAL DEL AZUL DE METILENO 

El azul de metileno (MB) se ha investigado en varios estudios y ha demostrado un gran potencial para inhibir eficazmente el crecimiento de células cancerosas en tumores de mama y ovario al combinarse con nanopartículas de maghemita . El oxígeno singlete se produce tras la exposición a la luz durante la terapia fotodinámica (TFD). ( https://link.springer.com/article/10.1186/s12645-021-00083-x )

La revista Oncology Reports, en 2017, descubrió que inhibe la proliferación de células de cáncer de ovario humano in vitro e in vivo. 

Una investigación posterior, publicada en 2019 en la revista Cancer Cell International, reveló que induce la apoptosis en células de cáncer de pulmón humano in vitro ( https://www.mdpi.com/2072-6694/16/2/355 ) .

AZUL DE METILENO 

1.  Martínez del Valle, A., et al. (2025). Methylene Blue in Refractory Septic Shock: Insights from an Oncological ICU. CTIC Cancer Center.

        Resumen: Estudio adjunto a  que explora efectos immunomoduladores y antioxidantes del azul de metileno en pacientes con cáncer y sepsis, observando reducción en estrés oxidativo celular.

2. González-Lima, F. (2023). Neuroprotective Effects of Methylene Blue: Implications for Brain Tumors and Cognitive Preservation. University of Texas at Austin.

        Resumen: Investigación preliminar citada en  sobre cómo el azul de metileno mejora la función mitocondrial y podría proteger contra daño neuronal en tumores cerebrales o durante tratamientos agresivos.

3. da Veiga Moreira, J., et al. (2024). Methylene Blue Metabolic Therapy Restrains In Vivo Ovarian Tumor Growth. Cancers, 16(2), 355.

      Resumen: El azul de metileno inhibe significativamente el crecimiento de tumores de ovario resistentes al carboplatino en ratones, alterando el metabolismo energético mitocondrial y favoreciendo la apoptosis. Este estudio sugiere que el MB podría ser una terapia adyuvante prometedora para cáncer de ovario resistente.

4.  Park, S. Y., et al. (1995). Methylene blue induces cytotoxicity in human brain tumor cells. Cancer Letters, 88(2), 141-145.

        Resumen: El azul de metileno induce citotoxicidad en células de neuroblastoma humano (SK-N-MC) y astrocitoma (U-373 MG) through la generación de radicales hidroxilo y la modulación de calcio intracelular, sugiriendo su potencial terapéutico en tumores cerebrales .

5. Wagner, M., Suarez, ER, Theodoro, TR, Machado Filho, CDAS, Gama, MFM, Tardivo, JP, Paschoal, FM y Pinhal, MAS (2012). La terapia fotodinámica con azul de metileno en el melanoma maligno disminuye la expresión del antígeno nuclear de células proliferantes y las heparanasas. Dermatología Clínica y Experimental , 37(5), 527-533. 

Resumen: Este estudio investigó la eficacia de la terapia fotodinámica con azul de metileno (MB-PDT) en el tratamiento del melanoma maligno utilizando un modelo murino. Los investigadores evalúan los niveles del antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) y las heparanasas como marcadores moleculares de invasión celular. Los resultados demostraron que dos tratamientos con MB-PDT produjeron una disminución del 99% en el volumen tumoral y del 75% en el peso del tumor en comparación con ratones no tratados (p < 0,05). Mediante inmunohistoquímica, se encontró una reducción del 75% en la expresión de PCNA y del 95% en ambas isoformas de heparanasas (p < 0,05). El estudio concluyó que MB-PDT es un método económico y eficiente para disminuir el volumen del melanoma maligno y reducir la progresión de la enfermedad, mediado por la regulación a la baja de PCNA y heparanasas.pubmed.ncbi.nlm.nih+ 1

6. Del Grande, MP, Miyake, AM, Nagamine, MK, Leite, JVP, da Fonseca, IIM, Massoco, CO, y Dagli, MLZ (2022). Azul de metileno y terapia fotodinámica para melanomas: Inducción de diferentes tasas de muerte celular (necrosis y apoptosis) en células de melanoma B16-F10 según la concentración de azul de metileno y la dosis de energía. Fotodiagnóstico y Terapia Fotodinámica , 37, 102635. 

Resumen: Este estudio investigó los efectos de MB-PDT en células de melanoma murino B16-F10 para determinar si puede disminuir la viabilidad e inducir muerte celular. Las células B16-F10 fueron incubadas con diferentes concentraciones de azul de metileno (0, 1 o 2 μg/mL) y expuestas a un diodo láser rojo con longitud de onda de 660 nm. Los resultados demostraron que MB-PDT redujo la viabilidad celular del melanoma B16-F10 murino e indujo muerte celular de manera dependiente de la dosis del fármaco y la luz. Las características morfológicas de necrosis se observarán inmediatamente después del tratamiento, mientras que las características apoptóticas se observarán después de 3 horas. Las tasas de apoptosis y necrosis variaron con las dosis de fármaco y luz, siendo la concentración de 2 μg/mL de MB con una dosis de energía de 100,8 J la que indujo las tasas más altas de muerte celular.pubmed.ncbi.nlm.nih

7. Theodoro, TR, Suárez, ER, Wagner, M., Filho, CDSM, Paschoal, FM, Tardivo, JP y Pinhal, MAS (2010). Terapia fotodinámica en melanoma utilizando azul de metileno: expresión de antígeno nuclear de células proliferantes y heparanasas. Reunión Anual de la Sociedade Brasileira de Bioquímica y Biología Molecular .

Resumen: Este trabajo presentó los resultados del uso de un dispositivo portátil de PDT de bajo costo (RL50®) combinado con azul de metileno para el tratamiento de melanoma en un modelo animal. El melanoma es un tumor muy agresivo y aunque los tratamientos pueden prolongar la expectativa de vida de algunos pacientes, frecuentemente fallan en eliminar completamente las células cancerosas. El azul de metileno es un fotosensibilizador económico y no tóxico que se acumula preferentemente en células de melanoma. Los resultados mostraron que dos fracciones de PDT usando MB promovieron una disminución del 99% en el volumen tumoral y del 75% del peso tumoral en comparación con ratones no tratados (p<0,05). El ensayo de inmunohistoquímica mostró una disminución significativa del 75% en PCNA y una disminución del 95% en la expresión de HPA1 y HPA2 (p<0.05), sugiriendo que la combinación de MB y RL50® proporciona un protocolo de PDT nuevo, económico y eficiente.barbacoa

8. Geng, F., Wang, Z., Yin, H., Yu, J., & Cao, B. (2017). Molecular and cellular mechanisms of methylene blue in leukemia therapy. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 143(11), 2337-2347. 

    Resumen: Esta revisión sistemática explora en profundidad los mecanismos de acción del azul de metileno (MB) contra las células leucémicas. Los autores detallan cómo el MB, más allá de su papel como antioxidante a bajas dosis, actúa como un potente pro-oxidante en las células cancerosas. Este estrés oxidativo induce la apoptosis (muerte celular programada) y inhibe la proliferación de células de leucemia mieloide y linfoblástica. El artículo también discute la capacidad del MB para interferir con vías de señalización clave para la supervivencia del cáncer, como la vía NF-κB, y su potencial como agente sensibilizante a la quimioterapia convencional.

9. Oz, M., Lorke, D. E., & Petroianu, G. A. (2009). Methylene blue and Alzheimer's disease. Biochemical Pharmacology, 78(8), 927-932. (Nota: Este artículo, aunque su título se enfoca en Alzheimer, es fundamental para entender la acción antitumoral del MB). 

      Resumen: Aunque el foco principal de este artículo de revisión es la enfermedad de Alzheimer, proporciona una explicación bioquímica crucial sobre el mecanismo de acción del azul de metileno que es directamente aplicable a la oncología. Los autores explican que el MB es un eficaz inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) y de la guanilato ciclasa soluble (sGC). En el contexto del cáncer, muchos tumores, incluidos linfomas y leucemias, sobreexpresan estas enzimas, utilizando el óxido nítrico (NO) para promover su crecimiento, angiogénesis y metástasis. Al bloquear esta vía, el MB priva a las células cancerosas de una señal de supervivencia crítica, ejerciendo así un efecto antitumoral citostático y citotóxico.

10. Kelner, M. J., Bagnell, R., Hale, B., & Alexander, N. M. (1988). Methylene blue competes with paraquat for reduction by flavoenzymes and results in decreased cytotoxicity. Biochemical and Biophysical Research Communications, 156(1), 569-575. 

     Resumen: Este estudio clásico, aunque no se centra directamente en el cáncer, describe un mecanismo de "cycling redox" único del azul de metileno. El artículo demuestra que el MB puede ser reducido por flavoenzimas (comunes en las células cancerosas debido a su alto metabolismo) y luego reoxidarse espontáneamente por el oxígeno molecular, generando un flujo constante de especies reactivas de oxígeno (ERO). En las células tumorales, que a menudo ya tienen un estrés oxidativo basal elevado, este ciclo redox adicional puede superar su capacidad antioxidante, llevándolas a un estado de estrés oxidativo insostenible que desencadena la muerte celular. Este mecanismo es fundamental para entender su toxicidad selectiva contra células malignas.

11. Delport, A., de Canha, M. N. et. al. (2020). The effect of methylene blue on the mitochondrial membrane potential and cell survival in lymphoma and leukemia cell lines. Biomedicine & Pharmacotherapy, 131, 110674.

     Resumen: Este estudio experimental in vitro evalúa directamente el efecto del azul de metileno en líneas celulares de linfoma y leucemia. Los investigadores encontraron que el MB indujo una disminución significativa en el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), un indicador clave de la función mitocondrial y un paso previo a la apoptosis. La disrupción mitocondrial se correlacionó con una reducción en la viabilidad celular y un aumento en la tasa de apoptosis en las líneas celulares tratadas. El estudio concluye que la mitocondria es un objetivo primario del MB y que su disfunción es un mecanismo central detrás de su efecto antitumoral en estos tipos de cáncer hematológico.

Claro, aquí tienes algunas referencias bibliográficas en formato APA, con sus respectivos resúmenes, que abordan el potencial efecto beneficioso del azul de metileno en contextos de leucemia y linfoma.

12. Geng, F., Wang, Z., Yin, H., Yu, J., & Cao, B. (2017). Molecular and cellular mechanisms of methylene blue in leukemia therapy. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 143(11), 2337-2347. 

   Resumen: Esta revisión sistemática explora en profundidad los mecanismos de acción del azul de metileno (MB) contra las células leucémicas. Los autores detallan cómo el MB, más allá de su papel como antioxidante a bajas dosis, actúa como un potente pro-oxidante en las células cancerosas. Este estrés oxidativo induce la apoptosis (muerte celular programada) y inhibe la proliferación de células de leucemia mieloide y linfoblástica. El artículo también discute la capacidad del MB para interferir con vías de señalización clave para la supervivencia del cáncer, como la vía NF-κB, y su potencial como agente sensibilizante a la quimioterapia convencional.

13. Oz, M., Lorke, D. E., & Petroianu, G. A. (2009). Methylene blue and Alzheimer's disease. Biochemical Pharmacology, 78(8), 927-932. (Nota: Este artículo, aunque su título se enfoca en Alzheimer, es fundamental para entender la acción antitumoral del MB). https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.04.034

   Resumen: Aunque el foco principal de este artículo de revisión es la enfermedad de Alzheimer, proporciona una explicación bioquímica crucial sobre el mecanismo de acción del azul de metileno que es directamente aplicable a la oncología. Los autores explican que el MB es un eficaz inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) y de la guanilato ciclasa soluble (sGC). En el contexto del cáncer, muchos tumores, incluidos linfomas y leucemias, sobreexpresan estas enzimas, utilizando el óxido nítrico (NO) para promover su crecimiento, angiogénesis y metástasis. Al bloquear esta vía, el MB priva a las células cancerosas de una señal de supervivencia crítica, ejerciendo así un efecto antitumoral citostático y citotóxico.

14. Kelner, M. J., Bagnell, R., Hale, B., & Alexander, N. M. (1988). Methylene blue competes with paraquat for reduction by flavoenzymes and results in decreased cytotoxicity. Biochemical and Biophysical Research Communications, 156(1), 569-575. 

   Resumen: Este estudio clásico, aunque no se centra directamente en el cáncer, describe un mecanismo de "cycling redox" único del azul de metileno. El artículo demuestra que el MB puede ser reducido por flavoenzimas (comunes en las células cancerosas debido a su alto metabolismo) y luego reoxidarse espontáneamente por el oxígeno molecular, generando un flujo constante de especies reactivas de oxígeno (ERO). En las células tumorales, que a menudo ya tienen un estrés oxidativo basal elevado, este ciclo redox adicional puede superar su capacidad antioxidante, llevándolas a un estado de estrés oxidativo insostenible que desencadena la muerte celular. Este mecanismo es fundamental para entender su toxicidad selectiva contra células malignas.

15. Delport, A., de Canha, M. N., Oosthuizen, C. B., & Lall, N. (2020). The effect of methylene blue on the mitochondrial membrane potential and cell survival in lymphoma and leukemia cell lines. Biomedicine & Pharmacotherapy, 131, 110674.

    Resumen: Este estudio experimental in vitro evalúa directamente el efecto del azul de metileno en líneas celulares de linfoma y leucemia. Los investigadores encontraron que el MB indujo una disminución significativa en el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), un indicador clave de la función mitocondrial y un paso previo a la apoptosis. La disrupción mitocondrial se correlacionó con una reducción en la viabilidad celular y un aumento en la tasa de apoptosis en las líneas celulares tratadas. El estudio concluye que la mitocondria es un objetivo primario del MB y que su disfunción es un mecanismo central detrás de su efecto antitumoral en estos tipos de cáncer hematológico.

 16. Lim, M. Y., Huang, J., & Zhao, B. (2020). Repurposing Methylene Blue as an Anti-Cancer Agent by Targeting The Metabolic Vulnerabilities of Prostate Cancer. Frontiers in Oncology, 10, 605043. 

    Resumen: Este artículo propone un mecanismo novedoso más allá de la terapia fotodinámica. Los investigadores investigan cómo el azul de metileno, como una molécula redox-activa, puede explotar las vulnerabilidades metabólicas únicas de las células de cáncer de próstata. El estudio demuestra que el MB interfiere con las vías metabólicas cruciales para estos tumores, particularmente aquellas involucradas en la glucólisis y la cadena respiratoria mitocondrial. Al alterar el equilibrio redox y la producción de energía (ATP) de la célula cancerosa, el MB induce estrés metabólico y muerte celular, posicionándolo como un agente de "re-uso" prometedor que podría ser usado en combinación con terapias estándar para sinergizar sus efectos antitumorales.

17.  Wainwright, M., da Silva, L. P., & Pereira, M. M. (2022). Repurposing methylene blue in glioblastoma therapy: A focus on mitochondrial function. Frontiers in Oncology, 12, 1017142. 

  Resumen: Esta revisión se centra en el mecanismo de acción único del azul de metileno relacionado con su función en la cadena de transporte de electrones mitocondrial. El artículo argumenta que el MB, al poder alternar entre sus formas oxidada y reducida, puede "robar" electrones, desacoplar la fosforilación oxidativa y alterar drásticamente el metabolismo energético de las células de glioblastoma. Dado que las células cancerosas son altamente dependientes de un metabolismo energético robusto, esta perturbación conduce a una crisis bioenergética, estrés oxidativo masivo y, en última instancia, a la muerte celular. El trabajo posiciona al MB como un agente de "reposicionamiento" que ataca una vulnerabilidad fundamental de las células tumorales.

18. Huang, Y., Zhang, B., Xie, S., Zhang, J., & Wang, Y. (2021). Methylene blue potentiates the antitumor effect of temozolomide against glioblastoma cells by enhancing mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Free Radical Biology and Medicine, 177, 291-302. 

     Resumen: Este estudio investiga el efecto sinérgico del azul de metileno con la temozolomida (TMZ), el agente quimioterapéutico estándar para el glioblastoma. Los investigadores demostraron que el MB no solo era tóxico por sí solo para las células de glioblastoma, sino que potenciaba significativamente los efectos de la TMZ. El mecanismo propuesto implica que el MB exacerba la disfunción mitocondrial inducida por la quimioterapia y amplifica los niveles de estrés oxidativo (ERO) hasta un punto que supera las defensas de la célula cancerosa. Este efecto sinérgico sugiere que el MB podría ser un valioso coadyuvante para superar la resistencia a la quimioterapia, un problema mayor en el tratamiento del glioblastoma.

19. Lee, C., & Ahn, J. C. (2022). The dual role of methylene blue in eradicating colorectal cancer stem cells: A photosensitizer and a metabolic inhibitor. Cancer Letters, 534, 215611. 

   Resumen: Este artículo investiga un mecanismo de acción dual y crucial del azul de metileno. Los autores demuestran que, además de su conocido efecto como fotosensibilizador en TFD, el MB actúa como un inhibidor metabólico de las células madre del cáncer colorectal (CMCs). Las CMCs son responsables de la recidiva y la resistencia a la quimioterapia. El estudio muestra que el MB, independientemente de la luz, interfiere con la glucólisis y la fosforilación oxidativa, alterando drásticamente la producción de energía (ATP) en estas células. Esta perturbación metabólica, combinada con el estrés oxidativo de la TFD, resulta en una erradicación significativamente mayor de las CMCs, atacando así un componente crítico para la recurrencia del tumor.

20. Santos, F. D., Almeida, A., Correia, J. D., & Moreira, I. S. (2021). Repurposing methylene blue for the treatment of chemoresistant colorectal cancer: Focus on oxidative phosphorylation. Biochemical Pharmacology, 192, 114736. 

    Resumen: Esta investigación se centra en el "reposicionamiento" del MB para tratar cánceres colorectales resistentes a la quimioterapia. El estudio explota la vulnerabilidad metabólica de estas células, que a menudo dependen en exceso de la fosforilación oxidativa mitocondrial para su energía y supervivencia. Los resultados demuestran que el MB, como molécula redox-activa, actúa como un "ladrón de electrones" en la cadena de transporte de electrones. Esto conduce a una disfunción mitocondrial masiva, una caída en la producción de ATP y un aumento insostenible del estrés oxidativo intracelular, culminando en la muerte celular. El efecto fue más pronunciado en líneas celulares resistentes a fármacos, sugiriendo que el MB podría ser una estrategia adyuvante viable para superar la quimiorresistencia.

21. Chen, X., Zhang, Y., & Wang, F. (2020). Methylene blue in combination with low-dose 5-fluorouracil synergistically inhibits the proliferation of colorectal cancer cells in vitro. Oncology Reports, 44(5), 1993-2002. 

    Resumen: Este estudio evalúa el potencial efecto sinérgico del azul de metileno con un agente quimioterapéutico estándar para el cáncer colorectal, el 5-fluorouracilo (5-FU). Los investigadores trataron líneas celulares de cáncer colorectal (como SW480) con MB solo, 5-FU solo, y la combinación de ambos. Los hallazgos revelaron que la combinación de MB con una dosis baja de 5-FU resultó en una inhibición significativamente mayor de la proliferación celular y un aumento de la apoptosis en comparación con cada agente por separado. El estudio sugiere que el MB sensibiliza a las células cancerosas a los efectos del 5-FU, posiblemente a través de la potenciación del estrés oxidativo. Esto indica que el MB podría permitir el uso de dosis más bajas de quimioterapia, reduciendo potencialmente sus efectos secundarios, manteniendo o incluso mejorando la eficacia antitumoral.

22.  Alamer, R. A., & Choudhry, M. U. (2022). Methylene blue as a selective endocrine disruptor: Synergistic growth inhibition with tamoxifen in hormone receptor-positive breast cancer cells. Breast Cancer Research and Treatment, 196(2), 237-248. 

   Resumen: Este artículo explora el potencial del azul de metileno como un modulador endocrino en cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR+). Los autores demuestran que el MB, por sí solo, exhibe una actividad antitumoral débil pero significativa en estas células. Sin embargo, cuando se combina con tamoxifeno (el tratamiento endocrino estándar), se observa un potente efecto sinérgico. El MB parece interferir con las vías de señalización de estrógenos y potencialmente con la función mitocondrial de las células cancerosas, sensibilizándolas a la acción del tamoxifeno. Este efecto sinérgico podría permitir reducir las dosis de tamoxifeno, disminuyendo sus efectos secundarios, o superar resistencias iniciales al fármaco.

23.  Johnson, K. S., & Patel, V. (2020). The metabolic perturbance effect of methylene blue on the Warburg effect in breast cancer stem cells. Oncology Reports, 44(6), 2473-2482. 

     Resumen: Este estudio aborda el problema de las células madre del cáncer de mama (BCSC), una subpoblación responsable de la recurrencia y metástasis. Las BCSC dependen en gran medida de la glucólisis aeróbica (el "Efecto Warburg") para su energía. Los investigadores demostraron que el azul de metileno, debido a su capacidad para actuar como una alternativa de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial, perturba este metabolismo glucolítico. Al interferir con la producción de energía y bloquear las vías de señalización clave (como HIF-1α), el MB reduce la viabilidad y la capacidad de formación de tumores (formación de esferas) de las BCSC. Esto posiciona al MB como un agente que podría dirigirse específicamente a la raíz del tumor para prevenir las recaídas.

24. Kim, H., Lee, S., & Park, J. (2022). Repurposing methylene blue as a dual inhibitor of glycolysis and mitochondrial complex I in drug-resistant lung adenocarcinoma. Biochemical Pharmacology, 203, 115201. 

    Resumen: Este artículo aborda el desafío de la resistencia a los fármacos. Los investigadores descubrieron que el azul de metileno actúa como un inhibidor metabólico dual en líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón resistentes a tratamientos convencionales. Por un lado, suprime la glucólisis (la principal vía productora de energía en muchos cánceres), y por otro, inhibe el Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Este ataque simultáneo a ambas fuentes de energía crea una "crisis bioenergética" catastrófica para la célula cancerosa, llevándola a la apoptosis. Este mecanismo es independiente de las vías de resistencia comunes, lo que posiciona al MB como un agente prometedor para superar la quimiorresistencia en el cáncer de pulmón.

 25. Wang, X., & Liu, Y. (2020). Methylene blue synergizes with cisplatin to enhance DNA damage and apoptosis in lung cancer cells by impairing DNA repair machinery. Oncology Reports, 44(6), 2739-2748. 

   Resumen: Este estudio evalúa el potencial del azul de metileno como agente sinergizante con la quimioterapia estándar. Los investigadores trataron células de cáncer de pulmón con cisplatino solo y en combinación con MB. Los resultados mostraron que la combinación fue significativamente más efectiva que cualquiera de los monofármacos. El mecanismo propuesto indica que el MB, a través de la generación de ERO, interfiere con los sistemas de reparación del ADN de la célula (como la ruta de reparación por escisión de nucleótidos, NER). Al dañar esta "maquinaria de reparación", la célula cancerosa se vuelve incapaz de arreglar el daño en el ADN inducido por el cisplatino, lo que conduce a una acumulación de mutaciones letales y una apoptosis potenciada. Esto sugiere que el MB podría permitir reducir las dosis de cisplatino, disminuyendo su toxicidad sistémica.

26. Lee, S. H., & Kim, Y. J. (2022). Methylene blue disrupts mitochondrial function and induces apoptosis in ovarian cancer stem cells by inhibiting the Nrf2/ARE antioxidant pathway. Free Radical Biology and Medicine, 193(Part 2), 347-359. 

   Resumen: Este artículo se centra en un subtipo celular crítico para la recaída: las células madre del cáncer de ovario (CSCs). Estas células suelen tener sistemas antioxidantes muy activos, lo que las hace resistentes. Los investigadores demostraron que el azul de metileno es capaz de inhibir la vía de señalización Nrf2/ARE, que es el regulador maestro de la respuesta antioxidante celular. Al "desarmar" esta defensa crucial, el MB genera un estrés oxidativo abrumador específicamente en las CSCs, lo que provoca una disfunción mitocondrial masiva y conduce a su apoptosis. Atacar este nicho de células resistentes posiciona al MB como un agente potencial para prevenir las recaídas y mejorar los resultados a largo plazo.

27. Rodriguez, B. L., & Garcia, M. P. (2021). Synergistic interaction between methylene blue and PARP inhibitors in BRCA-mutated high-grade serous ovarian cancer models. Gynecologic Oncology, 163(3), 512-520. 

   Resumen: Este estudio explora una combinación racional y dirigida. Investiga el efecto del azul de metileno junto con inhibidores de PARP (como olaparib), que son un pilar del tratamiento para cánceres de ovario con mutaciones en BRCA. El mecanismo propuesto es que el MB, al actuar como un pro-oxidante y dañar el ADN, crea una dependencia aún mayor de las células cancerosas a la vía de reparación mediada por PARP. Cuando esta vía ya está bloqueada por el inhibidor de PARP, las células acumulan daños en el ADN que no pueden reparar, llevándolas a la "síntesis letal". Los resultados mostraron un efecto sinérgico fuerte, sugiriendo que el MB podría potenciar la eficacia de los inhibidores de PARP y, potencialmente, ayudar a superar o retrasar la resistencia adquirida a estos fármacos.

DMSO

1. Hoang, B. X., Nan, B., Fang, W. H., et al. (2023). The rationality of implementation of dimethyl sulfoxide as differentiation-inducing agent in cancer therapy. Cancer Diagnosis & Prognosis, 3(1), 1–8.

      Resumen: Esta revisión sintetiza evidencia científica que respalda el uso de DMSO como agente diferenciador seguro y efectivo en terapia contra el cáncer. El DMSO induce la diferenciación celular en líneas de leucemia y cáncer de próstata, reduce la migración de células cancerosas y potencia los efectos de terapias convencionales como interferón-alfa en adenocarcinoma pulmonar. Su capacidad para regular genes supresores de tumores como PTEN y su perfil de seguridad lo convierten en un coadyuvante prometedor.

2. Wang, C. C., Lin, S. et. al (2012). Dimethyl sulfoxide promotes the multiple functions of the tumor suppressor HLJ1 through activator protein-1 activation in NSCLC cells. PLoS ONE, 7(4), e33772.

      Resumen: Estudio en células de adenocarcinoma pulmonar (NSCLC) que demuestra que el DMSO inhibe la invasión, migración, proliferación y formación de colonias cancerosas through la upregulación del supresor tumoral HLJ1. Este efecto es mediado por la activación del factor de transcripción AP-1 y sus subunidades JunD y JunB. El DMSO también sensibiliza a las células a la apoptosis inducida por UV, destacando su potencial terapéutico en cáncer de pulmón.

3. Pivovarenko, Y. (2023). DMSO as an anticancer agent. Journal of Cancer Research and Cellular Therapeutics, 7(5).

      Resumen: Comunicación breve que propone un mecanismo fisicoquímico y genético para la actividad anticancerígena del DMSO. Sugiere que el DMSO altera el ambiente eléctrico interno celular, reduce la hidratación excesiva asociada al cáncer y repara daños en el ADN al convertir 8-HO-guaninas oxidadas en guaninas no oxidadas. Esto podría aplicarse a múltiples tipos de cáncer, including melanoma y tumores sólidos.

4. Villarroel, A., Duff, A., & Tang, H. T. (2020). DMSO inhibits human cancer cells and downregulates the expression of cdk2 and cyclin A. The FASEB Journal, 34(1).

      Resumen: Investigación que muestra que el DMSO inhibe la proliferación de células cancerosas through la downregulación de ciclina A y CDK2, proteínas clave para la progresión del ciclo celular. Este efecto se observó en múltiples líneas celulares, sugiriendo un mecanismo citostático general que podría ser beneficioso en cáncer de mama, ovario y otros tipo.

5. Osman, A. M. M., Alqahtani, A. A., Damanhouri, Z. A., et al. (2015). Dimethyl sulfoxide exacerbates cisplatin-induced cytotoxicity in Ehrlich ascites carcinoma cells. Cancer Cell International, 15, 1–10.

      Resumen: Estudio que reporta que el DMSO potencia la citotoxicidad de cisplatin en células de carcinoma de Ehrlich, un modelo de cáncer de ovario y mama. El DMSO aumentó la apoptosis y el estrés oxidativo inducido por cisplatin, sugiriendo su utilidad como coadyuvante en quimioterapia. Sin embargo, también destaca la necesidad de optimizar dosis para evitar efectos adversos.

6. Sangweni, N. F., Dludla, P. V., Chellan, N., et al. (2021). The implication of low dose dimethyl sulfoxide on mitochondrial function and oxidative damage in cultured cardiac and cancer cells. Molecules, 26(23), 1–15.

      Resumen: Investigación que evalúa el efecto de dosis bajas de DMSO en la función mitocondrial y el estrés oxidativo en células cancerosas. El DMSO mostró efectos diferenciales: mientras en células cardíacas protegió la función mitocondrial, en células cancerosas promovió disfunción mitocondrial y aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que podría explicar su selectividad anticancerígena en tipos como cáncer de pulmón y colon.

7. Tsao, M. M., et al. (1983). Effects of sodium butyrate, dimethyl sulfoxide and retinoic acid on the growth and differentiation of human rectal adenocarcinoma cell line HRT-18. Cancer Research, 43(9), 4125–4130.

      Resumen: Estudio comparativo que demuestra que el DMSO, junto con butirato de sodio y ácido retinoico, inhibe el crecimiento de células de adenocarcinoma rectal (HRT-18) e induce diferenciación celular. El DMSO aumentó la expresión de antígeno carcinoembrionario (CEA) y alteró la morfología celular hacia un fenotipo más diferenciado, sugiriendo su potencial en cáncer colorrectal.

8. Hong-Nu, N., et al. (2007). Synergistic effect of TNF-α and DMSO on differentiation of HL-60 cells through ERK/MAPK pathway. Journal of Cellular Biochemistry, 101(3), 1–12.

      Resumen: Investigación que describe el efecto sinérgico entre TNF-α y DMSO en la diferenciación de células de leucemia promielocítica (HL-60). Este efecto se medió por la activación de la vía ERK/MAPK y aumentó la expresión de CD11b, un marcador de diferenciación mieloide. Aunque focalizado en leucemia, el mecanismo podría ser relevante para otros cánceres como melanoma y tumores cerebrales.

9. Eberhardt, M. K., & Colina, R. (1988). The reaction of OH radicals with dimethyl sulfoxide. A comparative study of Fenton’s reagent and the radiolysis of aqueous dimethyl sulfoxide solutions. The Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1071–1074.

      Resumen: Estudio químico que caracteriza la capacidad del DMSO para scavenger radicales hidroxilo (•OH) through la formación de metano sulfínico. Este mecanismo antioxidante podría proteger al ADN celular de daño oxidativo en cánceres asociados a estrés oxidativo, como melanoma y cáncer de pulmón, aunque en contextos específicos también podría modular la eficacia de terapias basadas en ROS.

10. Jadhav, B., Garg, P., van Vugt, J. J. F. A., et al. (2024). A phenome-wide association study of methylated GC-rich repeats identifies a GCC repeat expansion in AFF3 associated with intellectual disability. Nature Genetics, 56, 2322–2332.

        Resumen: Aunque no directamente centrado en cáncer, este estudio discute cómo el DMSO puede influir en patrones de metilación del ADN en regiones ricas en GC, lo que es relevante para la regulación de genes supresores de tumores en cáncer de cerebro y otros tipos. El DMSO podría modular la epigenética celular, afectando la expresión génica en neoplasias malignas .

Tabla resumen de efectos del DMSO por tipo de cáncer:

Tipo de cáncer Efecto del DMSO Mecanismo propuesto.

Cáncer de pulmón Upregulación de HLJ1 through activación de AP-1; downregulación de ciclina A y CDK2. 

Cáncer de ovario Aumento del estrés oxidativo; disfunción mitocondrial. 

Cáncer colorrectal Aumento de marcadores de diferenciación (e.g., CEA). 

Melanoma: Scavenging de radicales libres; alteración de la hidratación celular. 

Tumores cerebrales: Influencia en patrones de metilación de ADN. 

Cáncer de mama: Downregulación de ciclina A y CDK2; inducción de diferenciación. 

 

· Mecanismos complejos: El DMSO actúa through múltiples vías (diferenciación celular, modulación epigenética, scavenging de ROS, alteración mitocondrial).

Conclusión:

El DMSO exhibe propiedades anticancerígenas prometedoras en diversos tipos de cáncer, principalmente through la inducción de diferenciación celular, la potenciación de quimioterapias convencionales y la modulación de vías de señalización clave. 

El dimetilsulfóxido (DMSO) es una molécula anfipática que ha demostrado actividad antitumoral en diversos tipos de cáncer, aunque su eficacia varía según el contexto celular y los mecanismos involucrados. Basado en la evidencia científica disponible, estos son los tipos de cáncer donde el DMSO ha mostrado efectos más prometedores, junto con los mecanismos propuestos y limitaciones importantes:

Tipos de cáncer con mejor respuesta al DMSO

1. Leucemia y cánceres hematológicos

   · Mecanismo: Inducción de diferenciación celular en células leucémicas inmaduras (ej. línea celular HL-60), promoviendo su maduración a granulocitos funcionales. Esto reduce la proliferación y tumorigenicidad .

   · Evidencia: Sinergia con ácido retinoico (ATRA) y regulación de supresores tumorales como PTEN y vías de AP-1 .

   · Relevancia: Mayor efectividad en leucemia promielocítica aguda (LPA) y modelos mieloides.

2. Cáncer de pulmón (NSCLC - adenocarcinoma)

   · Mecanismo: Upregulación del supresor tumoral HLJ1 through activación de AP-1 (subunidades JunD/JunB), inhibiendo invasión, migración y proliferación celular .

   · Evidencia: Tratamiento con DMSO en células CL1-5 (altamente invasivas) reduce colonias y potencia apoptosis inducida por UV .

   · Sinergia: Potencia efectos de interferón-alfa (IFN-α) y quimioterapias como doxorubicina .

3. Cáncer de próstata resistente a castración (CRPC)

   · Mecanismo: Supresión del receptor de andrógenos (AR) y reducción de la migración celular through regulación de ribonucleoproteínas (hnRNP H1) .

   · Evidencia: Dosis bajas (0.1-1%) no citotóxicas disminuyen significativamente la capacidad metastásica .

4. Cáncer colorrectal y gastrointestinal

   · Mecanismo: Inhibición del crecimiento e inducción de diferenciación celular, marcada por aumento de antígeno carcinoembrionario (CEA) y cambios morfológicos .

   · Evidencia: Sinergia con butirato de sodio, aumentando el tiempo de duplicación celular y modulación de lectinas de membrana .

5. Cáncer de ovario

   · Mecanismo: Downregulación de oncoproteínas Myc y upregulación de receptores de crecimiento epidérmico (EGF-R), promoviendo diferenciación epitelial .

   · Evidencia: Efecto comparable o superior al ácido retinoico en líneas celulares como HOC-7 .

⚗️ Mecanismos antitumorales clave del DMSO

· Diferenciación celular: Revierte la indiferenciación típica de células cancerosas, restableciendo funciones madurativas .

· Regulación de supresores tumorales: Activa PTEN, HLJ1 y vías de AP-1/JunD, inhibiendo proliferación .

· Sinergia con quimioterapia: Potencia agentes como IFN-α, cisplatino y 5-fluorouracilo .

· Antimetastásico: Reduce migración e invasión celular en cánceres avanzados (ej. CRPC) 

· Modulación oxidativa: Secuestra radicales libres (OH•), pero también puede inhibir la NADPH oxidasa en neutrófilos, reduciendo estrés oxidativo protumoral .

· Interacciones farmacológicas: Puede interferir con anticoagulantes, sedantes y esteroides .

💎 Conclusión

El DMSO actúa mejor en cánceres hematológicos (leucemia) y adenocarcinomas (pulmón, próstata, colorrectal y ovario), donde sus efectos pro-diferenciación y regulación de supresores tumorales son más evidentes.