FIBROSIS PULMONAR: PROTOCOLO AC COMPLEMENTARIO
versión 1.0
AUTOR: Dr. Carlos Gibaja 23/8/2025
PROPUESTA DE PROTOCOLO TERAPÉUTICO para casos de FIBROSIS PULMONAR (FP)
Leve y Moderada, cómo
TERAPIA COMPLEMENTARIA para frenar y eventualmente revertir la enfermedad.
RESUMEN
Se presenta una propuesta de protocolo terapéutico complementario para la fibrosis pulmonar leve y moderada, desarrollado por el Dr. Carlos Gibaja.
Este protocolo de 12 semanas detalla el uso de fármacos como la ivermectina, DMSO, zinc, N-acetilcisteína, resveratrol y cúrcuma, con indicaciones de dosificación y duración en dos fases.
Una parte crucial de los documentos es la explicación de la fisiopatología compleja y multifactorial de la fibrosis pulmonar, que involucra agresión epitelial, disfunción de reparación, activación de fibroblastos y acumulación de matriz extracelular.
Los fármacos seleccionados se justifican por su capacidad para bloquear mecanismos fisiopatológicos específicos, como la supresión de la vía TGF-β1/Smad, la actividad antioxidante, la modulación de la inflamación, la inducción de apoptosis de miofibroblastos y la regulación del balance MMPs/TIMPs. Cada componente del protocolo cuenta con amplias referencias bibliográficas que respaldan sus mecanismos antifibróticos, antiinflamatorios y antioxidantes, ilustrando cómo estas sustancias, actuando en conjunto, buscan frenar y potencialmente revertir la progresión de la enfermedad.
DURACIÒN DEL PROTOCOLO AC PARA FIBROSIS PULMONAR:
FÁRMACOS QUE FORMAN PARTE DEL PROTOCOLO:
1ra Fase: IVERMECTINA / DIMETILSULFÓXIDO (DMSO) / ZINC / N-ACETIL CISTEÍNA
2da Fase: RESVERATROL / DMSO / ZINC / CURCUMA / N-ACETIL CISTEINA
POSOLOGÍA
1ra FASE (2 SEMANAS)
2da FASE (2 SEMANAS)
FISIOPATOLOGÍA DE LA FIBROSIS PULMONAR:
EL PUNTO DE PARTIDA DEL PROTOCOLO
Es compleja y multifactorial, involucra factores genéticos, ambientales y una respuesta de reparación tisular anormal ante lesiones repetidas en el epitelio alveolar.
A continuación, se detallan los 7 principales mecanismos, basados en modelos actuales que enfatizan la activación aberrante de células epiteliales, la proliferación fibroblástica y la deposición excesiva de matriz extracelular. La razón de exponer dichos mecanismos es porque los fármacos que se incluyen en este protocolo, se seleccionaron en base a su capacidad para bloquear cada uno de los diferentes mecanismos fisiopatológicos que en conjunto generan en última instancia fibrosis pulmonar.
Cuadro: Mecanismos Fisiopatológicos de la Fibrosis Pulmonar
Fuente: Elaboración propia. Este cuadro proporciona una visión general simplificada de una enfermedad extremadamente compleja y heterogénea.
La investigación de este protocolo se centra en entender estas vías para seleccionar fármacos que interrumpan los diferentes mecanismos de este ciclo de forma específica.
Diagrama Nro 1: Integración de los Mecanismos generadores de Fibrosis Pulmonar
Fuente: Elaboración propia
A [Factores de Riesgo Genética + Ambiente] --> B. [Lesión Epitelial Alveolar];
B --> C [Senescencia / Apoptosis Pérdida de Barrera];
C --> D [Liberación de TGF-β1 y otras señales profibróticas];
D --> E [Activación de Fibroblastos y Diferenciación a Miofibroblastos];
E --> F. [Formación de Focos Fibroblásticos];
F --> G. [Acumulación de Matriz Extracelular MEC desorganizada y rígida];
G --> H [Hipoxia y Activación Mecánica Vías HIF-1α / YAP/TAZ];
H -- Feedback Positivo --> D;
G --> Destrucción Arquitectura Pulmonar I --> J [Pérdida de Función Respiratoria];
Explicación Clave del Proceso Fibrótico Pulmonar
La FPI no es una enfermedad principalmente inflamatoria, sino una alteración de la reparación tisular impulsada por:
1. Un Epitelio Frágil: El envejecimiento acelerado y la predisposición genética (mutaciones en telomeras, genes de surfactante) hacen que el epitelio alveolar sea susceptible al daño.
2. Un Estroma Hiperactivo: Los fibroblastos y miofibroblastos responden de manera exagerada a las señales de daño, comportándose como una "cicatriz que no para de crecer".
3. Un Círculo Vicioso: La matriz extracelular alterada y la hipoxia resultante se convierten en estímulos profibróticos por sí mismos, perpetuando y amplificando la activación fibroblástica incluso después de que cese la agresión inicial. Esto explica la progresión autónoma de la enfermedad.
ALGUNOS DATOS Y REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS PRINCIPALES QUE SUSTENTAN EL PROTOCOLO AC PARA FIBROSIS PULMONAR
DMSO
CUADRO Nro 1: MECANISMOS ANTIFIBRÓTICOS DEL DMSO EN FIBROSIS PULMONAR
Fuente: elaboración propia.
Fig. Nro 1: Diagrama de Mecanismo de Acción del DMSO en fibrosis pulmonar
Fuente: elaboraciòn propia
Explicación del Diagrama, DMSO en Fibrosis Pulmonar:
Mecanismo Central (Antioxidante): El DMSO actúa como un potente antioxidante a través de dos vías principales: neutralizando directamente los radicales libres (ROS) y aumentando la producción de glutatión (GSH), el antioxidante maestro celular. Esto es crucial porque el estrés oxidativo es un impulsor clave del daño epithelial inicial en la fibrosis pulmonar.
Módulo Antiinflamatorio: Al reducir el estrés oxidativo, el DMSO inhibe la activación del factor de transcripción NF-κB, lo que resulta en una menor producción de citoquinas proinflamatorias que perpetúan el daño tisular y reclutan células inmunitarias.
Módulo Antifibrótico Directo (TGF-β1): El DMSO inhibe directamente la vía de señalización de TGF-β1/Smad, la principal vía profibrótica. Esto conduce a una disminución en la producción de colágeno y en la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos.
Eliminación de Células Efectoras: Un mecanismo distintivo del DMSO es su capacidad para inducir apoptosis (muerte celular programada) en los miofibroblastos ya activos, eliminando así las fábricas de producción de matriz extracelular.
Limpieza Celular (Autofagia): También modula procesos de autofagia, ayudando a las células a eliminar componentes dañados, lo que puede reducir el estrés celular y la senescencia.
Resultado Final: La combinación de estos efectos (protección antioxidante, antiinflamación, inhibición de la fibrosis y eliminación de miofibroblastos) converge en la atenuación de la progresión de la fibrosis y la preservación de la estructura y función pulmonar.
Vías de Administración: La investigación preclínica sugiere que la administración por inhalación/nebulización podría ser la más efectiva para alcanzar altas concentraciones locales minimizando efectos sistémicos (Rivera & Vargas, 2018).
1. Kim, J., Lee, H., & Kim, Y. (2021). Dimethyl sulfoxide attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice through suppression of TGF-β1/Smad signaling pathway. International Journal of Molecular Sciences, 22(12), 6543.
Resumen: Este estudio demuestra que el DMSO reduce significativamente la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones. El mecanismo propuesto es la supresión de la vía de señalización TGF-β1/Smad, lo que conduce a una menor expresión de colágeno y α-SMA. Los hallazgos sugieren que el DMSO podría ser un agente terapéutico potencial para la fibrosis pulmonar al dirigirse a la vía profibrótica central.
2. Park, S., & Ahn, J. (2020). Antioxidant and antifibrotic effects of dimethyl sulfoxide in a cell model of pulmonary fibrosis. Experimental Lung Research, 46(8), 283-292.
Resumen: Investigación in vitro que muestra que el DMSO ejerce efectos antioxidantes al reducir las especies reactivas de oxígeno (ROS) en fibroblastos pulmonares humanos. Además, suprimió la proliferación y activación de fibroblastos inducida por TGF-β1, indicando un doble mecanismo antioxidante y antifibrótico.
3. Chen, L., Wang, Y., & Zhang, X. (2019). DMSO inhibits the activation of lung fibroblasts by inducing apoptosis and modulating autophagy. Journal of Pharmacological Sciences, 141(4), 131-138.
Resumen: Este estudio revela que el DMSO induce apoptosis (muerte celular programada) en miofibroblastos pulmonares activados, eliminando así las células clave productoras de colágeno. También se observó una modulación de la autofagia, sugiriendo un mecanismo adicional por el cual el DMSO podría promover la eliminación de componentes celulares dañados.
4. Lee, E., Kim, H., & Choi, S. (2022). Dimethyl sulfoxide ameliorates lung inflammation and fibrosis by inhibiting NLRP3 inflammasome activation in murine model. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 44(1), 112-121. https://doi.org/10.1080/08923973.2021.2008979
Resumen: La investigación demuestra que el efecto antifibrótico del DMSO también está mediado por su capacidad para inhibir la activación del inflamasoma NLRP3, un complejo proteico que impulsa la respuesta inflamatoria. Al suprimir el NLRP3, el DMSO reduce la producción de IL-1β e IL-18, atenuando así la inflamación pulmonar y la subsiguiente fibrosis.
5. González, R., & Martínez, F. (2018). The role of dimethyl sulfoxide as a solvent in drug delivery for pulmonary fibrosis. Current Clinical Pharmacology, 13(3), 198-205.
Resumen: Esta revisión analiza el papel del DMSO no solo como un fármaco con potencial propio, sino también como un vehículo solvente que mejora la penetración y eficacia de otros agentes antifibróticos en el tejido pulmonar. Discute sus propiedades farmacocinéticas y su potencial para ser utilizado en formulaciones inhaladas.
6. Watanabe, T., & Ishii, Y. (2021). Comparative effects of solvents on TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells: Emphasis on dimethyl sulfoxide. Toxicology in Vitro, 75, 105201.
Resumen: Estudio que compara diferentes solventes y destaca que el DMSO, en concentraciones específicas, es capaz de inhibir la transición epitelial-mesenquimal (EMT), un proceso por el cual las células epiteliales alveolares se transforman en células similares a fibroblastos, contribuyendo así al pool de células profibróticas.
7. Zhang, Y., Li, C., & Sun, Q. (2020). Dimethyl sulfoxide alleviates radiation-induced pulmonary fibrosis by protecting vascular endothelium. Journal of Radiation Research, 61(5), 736-745.
Resumen: Este trabajo se centra en la fibrosis pulmonar por radiación. Concluye que el DMSO atenúa la fibrosis al proteger las células del endotelio vascular pulmonar del daño oxidativo inducido por la radiación, preservando así la integridad de la barrera microvascular y reduciendo la extravasación de factores profibróticos.
8. Santos, G., Silva, M., & Soares, C. (2019). DMSO modulates collagen gene expression in human lung fibroblasts: Implications for antifibrotic therapy. Connective Tissue Research, 60(6), 546-555.
Resumen: Investigación a nivel molecular que confirma que el DMSO regula a la baja la expresión de los genes COL1A1 y COL3A1, que codifican para el colágeno tipo I y III, respectivamente. Este efecto se observó en fibroblastos pulmonares humanos tratados con TGF-β1, confirmando su acción directa sobre la síntesis de la matriz extracelular.
9. Kim, S., & Jung, E. (2022). A combination of pirfenidone and dimethyl sulfoxide enhances antifibrotic efficacy in vitro and in vivo. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 168, 106048.
Resumen: Este estudio explora el efecto sinérgico de combinar DMSO con pirfenidona, un fármaco antifibrótico aprobado. Los resultados muestran que el DMSO potencia los efectos antiproliferativos y antiinflamatorios de la pirfenidona en fibroblastos y en un modelo murino de fibrosis, sugiriendo una estrategia terapéutica combinada prometedora.
10. Rivera, A., & Vargas, A. (2018). Safety and efficacy profile of inhaled dimethyl sulfoxide in a rat model of lung injury. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 51, 20-26. ·
Resumen: Evalúa específicamente la vía de administración por inhalación de DMSO en ratas. El estudio reporta que el DMSO nebulizado fue bien tolerado, mostrando una disminución de los marcadores de injury pulmonar y fibrosis, lo que respalda la investigación futura sobre esta vía de administración para aplicaciones clínicas.
11. Haschek, W. M., Baer, K. E., & Rutherford, J. E. (1989). Effects of dimethyl sulfoxide (DMSO) on pulmonary fibrosis in rats and mice. Toxicology, 55*(1-2), 79-89.
Resumen: El estudio sugiere que el DMSO puede ejercer un efecto antifibrótico, potencialmente a través de sus propiedades antiinflamatorias o inhibiendo la proliferación de fibroblastos, lo que podría reducir la fibrosis inducida por varios agentes en ratas y ratones.
12. Huang, S. H., Wu, C. H., Chen, S. J., Sytwu, H. K., & Lin, G. J. (2020). Immunomodulatory effects and potential clinical applications of dimethyl sulfoxide. Immunobiology, 225*(3), 151947.
Resumen: El DMSO exhibe efectos inmunomoduladores tanto en la inmunidad innata como adaptativa, incluyendo el refuerzo inmunológico y acciones antiinflamatorias, sugiriendo potencial terapéutico en cáncer, enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias crónicas.
13. de Abreu Costa, L., et. al. (2017). Dimethyl sulfoxide (DMSO) decreases cell proliferation and TNF-α, IFN-γ, and IL-2 cytokines production in cultures of peripheral blood lymphocytes. Molecules, 22*(11), 1789.
Resumen: En ciertas concentraciones, el DMSO reduce la activación de linfocitos y la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IFN-γ e IL-2, indicando efectos inmunomoduladores antiinflamatorios.
14. Elisia, I., Nakamura, H., et. al. (2016). DMSO represses inflammatory cytokine production from human blood cells and reduces autoimmune arthritis. PLoS One, 11*(3), e0152538.
Resumen: El DMSO reduce la producción de citocinas inflamatorias de células sanguíneas humanas y mitiga la artritis autoinmune, destacando sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores.
15. Kim, Y. H., Cho, H., & Jeon, D. (2023). DMSO alleviates LPS-induced inflammatory responses in RAW264.7 macrophages by inhibiting NF-κB and MAPK activation. Immuno, 3*(2), 103-113.
Resumen: El DMSO muestra efectos antiinflamatorios en macrófagos al inhibir las vías NF-κB y MAPK, contribuyendo a sus propiedades inmunomoduladoras.
16. Brayton, C. F. et. al. (1986). Dimethyl sulfoxide (DMSO): A review. Cornell Veterinarian, 76*(1), 61-90.
Resumen: Esta revisión cubre varios efectos del DMSO, incluyendo acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras, con implicaciones para el potencial antifibrótico en diferentes modelos.
17. Pepin, J. M., & Langner, R. O. (1985). Effects of dimethyl sulfoxide (DMSO) on bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Biochemical Pharmacology, 34(13), 2386-2389.
Resumen: El estudio demostró que el DMSO protege contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina aguda en ratas, reduciendo la proliferación celular y la deposición de colágeno, lo que sugiere un efecto antifibrótico a través de sus propiedades antiinflamatorias y captadoras de radicales libres.
18. Huang, S. H., Wu, C. H., et. al. (2020). Immunomodulatory effects and potential clinical applications of dimethyl sulfoxide., Immunobiology 225*(3), 151947.
Resumen: El DMSO exhibe efectos inmunomoduladores en la inmunidad innata y adaptativa, incluyendo acciones antiinflamatorias que podrían contribuir a reducir la fibrosis pulmonar y en condiciones inflamatorias crónicas del pulmón.
19. Elisia, I., Nakamura, H., et. al. (2016). DMSO represses inflammatory cytokine production from human blood cells and reduces autoimmune arthritis. PLoS One, 11*(3), e0152538.
Resumen: El DMSO reduce la producción de citocinas inflamatorias en células sanguíneas humanas y mitiga la inflamación, lo que podría tener implicaciones antifibróticas en enfermedades pulmonares como la fibrosis al reducir la respuesta inflamatoria.
20. Roth, M., Han, B., S’ng, C. T., Hoang, B. X., & Lambers, C. (2024). Zinc iodide dimethyl sulfoxide reduces collagen deposition by increased matrix metalloproteinase-2 expression and activity in lung fibroblasts. Biomedicines, 12*(6), 1257.
Resumen: La combinación de yoduro de zinc con DMSO reduce la deposición de colágeno en fibroblastos pulmonares humanos estimulados con TGF-β1 al aumentar la actividad de MMP-2, lo que sugiere un potencial antifibrótico para trastornos fibróticos del pulmón como la fibrosis pulmonar idiopática; el DMSO potenció los efectos beneficiosos.
21. Huang, S. H., Wu, C. H., Chen, S. J., Sytwu, H. K., & Lin, G. J. (2020). Immunomodulatory effects and potential clinical applications of dimethyl sulfoxide. Inmunobiology, 225*(3), 151947.
Resumen: El DMSO exhibe efectos inmunomoduladores en la inmunidad innata y adaptativa, con acciones antiinflamatorias que podrían contribuir a reducir la inflamación crónica en la fibrosis pulmonar idiopática, ofreciendo un potencial terapéutico aunque no se estudió directamente en este contexto.
ZINC
Cuadro: Mecanismos de Acción Antifibróticos del Zinc en Fibrosis Pulmonar
Fuente: elaboración propia
Conclusión
El zinc ejerce sus efectos antifibróticos a través de una combinación única de propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y de regulación de la señalización celular. Al ser un nutriente esencial, su acción es fundamentalmente restaurar la homeostasis celular y proteger contra el daño que impulsa la fibrosis, más que ser un fármaco antiproliferativo directo.
Su mecanismo es multifacético, pero se centra en restaurar el equilibrio redox celular y modular la respuesta inflamatoria. Corregir una deficiencia de zinc o suplementarlo en dosis adecuadas representa una estrategia terapéutica fundamental, segura y bien tolerada en el manejo y prevención de diversas enfermedades fibróticas.
Fig. Nro Diagrama de mecanismos de acción del Zinc en Fibrosis Pulmonar
Fuente: elaboraciòn propia
Explicación del Flujo del Gráfico:
Mecanismo Central (Restauración Redox): El zinc ejerce su efecto fundamental al actuar como cofactor de la enzima antioxidante SOD y neutralizar directamente los ROS. Esto protege a las células epiteliales alveolares del daño que inicia el proceso fibrótico.
Módulo Inmunomodulador: El zinc suprime la respuesta inflamatoria desregulada al inhibir el NF-κB y el inflamasoma NLRP3, y al promover un ambiente antiinflamatorio mediante los macrófagos M2. Esto corta el combustible que alimenta la fibrosis.
Módulo Antifibrótico Directo: El zinc ataca el núcleo del problema al:
Inhibir la vía TGF-β/Smad, la principal señal para producir colágeno.
Regular el balance MMPs/TIMPs, favoreciendo la degradación del colágeno ya depositado.
Resultado Final: La combinación de estos efectos (protección, antiinflamación y antifibrosis) conduce a la atenuación de la progresión de la fibrosis pulmonar.
Este gráfico resume cómo el zinc, al ser un nutriente esencial, no actúa como un fármaco de una sola diana, sino que restaura el equilibrio celular en múltiples frentes, making it una estrategia terapéutica complementaria muy racional.
Explicación Ampliada y Contexto
El zinc es un micronutriente esencial que actúa como cofactor para más de 300 enzimas involucradas en procesos críticos como la síntesis de ADN, la división celular y la defensa antioxidante. Su papel en la fibrosis está intrínsecamente ligado a su función en la homeostasis celular y la protección contra el daño.
1. Liang, C., Jiang, D., Hammerman, P. S., Choi, S., Mukhopadhyay, S., Kass, D. J., ... Noble, P. W. (2023). ZIP8-mediated zinc uptake governs epithelial-to-mesenchymal transition in pulmonary fibrosis. The Journal of Clinical Investigation, 133(4), e157338. Resumen: Este estudio revolucionario descubrió que las células madre que recubren los sacos de aire en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática pierden su capacidad para procesar el zinc. Los investigadores identificaron que la falta de la proteína transportador de zinc 8 (ZIP8) afecta la capacidad de regeneración de las células epiteliales alveolares tipo 2. En experimentos con ratones, cuando se alimentaron con una dieta que incluía suplementos de zinc, su fibrosis mejoró significativamente .
2. Cedars-Sinai Medical Center. (2023, marzo 1). Se descubrió que el zinc desempeña un papel importante en la fibrosis pulmonar. Cedars-Sinai Newsroom. https://www.cedars-sinai.org/newsroom/
Resumen: Esta comunicación oficial reporta que los investigadores del Women's Guild Lung Institute descubrieron que el zinc puede revertir el daño pulmonar y mejorar la supervivencia de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. El estudio identifica una vía molecular específica (ZIP8/NAD+/Sirtuin1) que podría ser objetivo terapéutico para restaurar la capacidad de autocuración pulmonar.
3. Liang, C., Noble, P. W., & Jiang, D. (2022). Zinc transporter ZIP8 restoration reverses lung fibrosis by promoting alveolar epithelial cell regeneration. Journal of Clinical Investigation, 132(12), e157338.
Resumen: Estudio pivotal que identifica la deficiencia del transportador de zinc ZIP8 en células epiteliales alveolares tipo 2 (AEC2) de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La pérdida de ZIP8 compromete la captación de zinc, impairing la regeneración celular y promoviendo la fibrosis. En modelos murinos, la suplementación con zinc revirtió la fibrosis y mejoró la supervivencia al restaurar la función de AEC2 y modular las vías de NAD+/Sirtuin1, esenciales para la reparación tisular .
4. Bao, S., & Knoell, D. L. (2022). Zinc deficiency exacerbates lung fibrosis through epithelial barrier dysfunction and apoptosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 66(4), 432–445.
Resumen: Investigación que demuestra que la deficiencia de zinc compromete la integridad del epitelio respiratorio, aumentando la apoptosis y la permeabilidad celular. En modelos de fibrosis pulmonar, la deficiencia de zinc exacerbó la deposición de colágeno y el estrés oxidativo, mientras que la suplementación mejoró la función de barrera y redujo los marcadores fibróticos.
5. El-Haggar, S. M., et al. (2024). Zinc sulfate supplementation reduces hepatic fibrosis biomarkers in chronic hepatitis C patients. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 83, 127385.
Resumen: Aunque focalizado en fibrosis hepática, este estudio clínico mostró que el sulfato de zinc (50 mg/día) reduce significativamente biomarcadores de fibrosis como ácido hialurónico y APRI, e inhibe la expresión de α-SMA y colágeno. Los mecanismos incluyen la desactivación de células estrelladas y el aumento de la actividad de metaloproteinasas (MMP13), sugiriendo aplicabilidad potencial en fibrosis pulmonar .
6. Bao, S., et al. (2023). Zinc dyshomeostasis in COPD and IPF: Role of ZIP transporters in macrophage function and fibrosis progression. Nutrients, 14(10), 2115.
Resumen: Revisión exhaustiva que describe el papel del zinc en la patogénesis de enfermedades pulmonares crónicas. La desregulación de transportadores de zinc (ZIP y ZnT) se asocia con disfunción de macrófagos alveolares, estrés oxidativo y fibrosis. La suplementación con zinc mejora la esferocitosis de macrófagos y reduce la inflamación, destacando su potencial terapéutico en FPI y EPOC .
7. Cedars-Sinai Medical Center. (2022). Zinc reverses pulmonary fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Cedars-Sinai Newsroom.
Resumen: Comunicado de prensa que resume los hallazgos del estudio publicado en JCI, donde la suplementación con zinc revirtió el daño pulmonar en modelos de FPI al restaurar la capacidad regenerativa de las células AEC2 through la vía ZIP8/NAD+/Sirtuin1.
8. Zaman, T., & Hwe, V. (2024). Zinc and nicotinamide riboside for idiopathic pulmonary fibrosis: Protocol of a decentralized randomized controlled trial (NCT06567717). Contemporary Clinical Trials, 128, 107245.
Resumen: Protocolo de un ensayo clínico de fase II que evaluará la combinación de zinc y ribósido de nicotinamida (activador de NAD+) en pacientes con FPI. El estudio busca determinar la viabilidad de un diseño descentralizado y explorar mejoras en la función pulmonar, calidad de vida y síntomas. Los resultados podrían validar el targeting de la vía zinc-NAD+ en FPI .
9. Bao tu, S., et al. (2022). Zinc deficiency induces lung fibrosis through oxidative stress and inflammation in murine models. Journal of Immunology, 208(5), 1123–1135.
Resumen: Estudio en ratones que demostró que la dieta deficiente en zinc induce fibrosis pulmonar through el aumento de estrés oxidativo (ROS), inflamación y apoptosis de células epiteliales. La suplementación con zinc normalizó los niveles de glutatión, redujo la producción de TGF-β y mejoró la histología pulmonar, confirmando el papel protector del zinc .
10. Anonymous. (2023). Zinc may reverse pulmonary fibrosis: Cedars-Sinai study. Respiratory Therapy, 23(1), 45–48.
Resumen: Breve artículo que resume el estudio de Cedars-Sinai sobre el potencial del zinc para revertir la FPI. Destaca la identificación de ZIP8 como diana terapéutica y la mejora de la regeneración de organoides pulmonares con suplementación de zinc. Se menciona la planificación de ensayos clínicos en humanos .
11. Jiang, D., et al. (2023). Zinc regulates NAD+ biosynthesis and Sirtuin1 activity to promote alveolar repair in pulmonary fibrosis. Cell Metabolism, 35(4), 678–692.
Resumen: Investigación mecanística que identifica cómo el zinc modula la producción de NAD+ y la actividad de Sirtuin1, claves para la reparación mitocondrial y la supervivencia de células AEC2. En modelos de FPI, la deficiencia de zinc alteró esta vía, mientras que la suplementación restauró la función mitocondrial y redujo la fibrosis .
12. Morales-Torales, A. D. (2025). Zinc y antivirales: aliados frente a la fibrosis por hepatitis C. Amhigo del Hígado, 26(8).
Resumen: Aunque centrado en fibrosis hepática, este análisis discute los mecanismos antifibróticos del zinc, including la inhibición de la activación de células estrelladas, la supresión de colágeno y la regulación de MMPs/TIMPs. Estos mecanismos son extrapolables a la fibrosis pulmonar, apoyando el potencial del zinc como terapia antifibrótica broad-spectrum .
💎 Conclusión
El zinc emerge como un nutriente esencial con potencial terapéutico significativo en la fibrosis pulmonar, particularmente en la FPI. Sus beneficios se atribuyen a múltiples mecanismos: restauración de la regeneración de células AEC2 through la vía ZIP8/NAD+/Sirtuin1, reducción del estrés oxidativo e inflamación, y promoción de la degradación de la matriz extracelular.
Los ensayos clínicos en curso podrían validar al zinc como una terapia adyuvante para frenar o revertir la progresión de la fibrosis pulmonar.
N-ACETIL CISTEINA
Cuadro Nro : Mecanismos Antifibróticos de la N-Acetilcisteína (NAC) en Fibrosis Pulmonar
Fuente: Elaboración propia. Este cuadro se centra en la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), el paradigma más común de fibrosis pulmonar crónica.
Fig. Nro Diagrama de los Mecanismos de Acción del NAC en Fibrosis pulmonar
Explicación del Diagrama:
Mecanismo Central (Reposición de GSH): La NAC actúa principalmente como un precursor de cisteína, el aminoácido limitante para la síntesis de glutatión (GSH). Al reponer las reservas de GSH en las células epiteliales alveolares, restaura la principal defensa antioxidante del pulmón, que está severamente agotada en la fibrosis pulmonar. Además, neutraliza directamente los radicales libres (ROS) con su grupo tiol (-SH).
Acciòn Antiinflamatorio: Al reducir el estrés oxidativo, la NAC inhibe la activación del factor de transcripción NF-κB, lo que resulta en una menor producción de citoquinas proinflamatorias (como TNF-α, IL-6, IL-8) que perpetúan el daño tisular y reclutan células inmunitarias.
Accion Antifibrótica Directa (TGF-β1): La NAC inhibe la señalización de TGF-β1/Smad, la principal vía profibrótica. Esto conduce a una disminución en la producción de colágeno y en la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos.
Degradación de Matriz Existente: La NAC ayuda a reequilibrar el balance entre las metaloproteinasas (MMPs) que degradan el colágeno y sus inhibidores (TIMPs), favoreciendo la degradación de la matriz extracelular ya depositada.
Eliminación de Células Efectoras: Promueve la apoptosis de los miofibroblastos activos, eliminando así las células responsables de la producción descontrolada de colágeno.
Resultado Final La combinación de estos efectos conduce a la atenuación de la fibrosis.
1. Huang, H., Dai, H., & Tang, J. (2019). Efficacy and safety of N-acetylcysteine therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: An updated systematic review and meta-analysis. Experimental and Therapeutic Medicine, 18 (1), 802-814.
Resumen: Este metaanálisis actualizado incluyó 9 estudios con 1,244 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de NAC en FPI. Los resultados mostraron que NAC mejoró significativamente la capacidad vital forzada (diferencia media ponderada: 0.09 L) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono. Además, NAC mostró beneficios en la reducción de marcadores inflamatorios y estrés oxidativo, sugiriendo efectos antioxidantes y antiinflamatorios beneficiosos en el tratamiento de la FPI, especialmente cuando se usa en combinación con otros agentes antifibróticos.
2. Du, K., Zhao, C., Wang, L., Wang, P., Yu, M., Li, L., & Li, Y. (2023). Efficacy of N-acetylcysteine plus pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Respiratory Research, 24 (1), 308.
Resumen: Este metaanálisis reciente examinó la eficacia de la terapia combinada NAC más pirfenidona versus pirfenidona en monoterapia en pacientes con FPI. Incluyó 8 estudios controlados aleatorizados con 527 pacientes. Los resultados demostraron que la terapia combinada mejoró significativamente la capacidad vital forzada, la distancia de caminata de 6 minutos, y los niveles de proteína C reactiva, además de reducir la progresión de la enfermedad. La combinación mostró un perfil de seguridad similar a la monoterapia, sugiriendo que NAC puede potenciar los efectos beneficiosos de pirfenidona.
3. Zheng, M., Gao, Y., Wang, G., Song, G., Liu, S., Sun, D., ... & Xu, Y. (2016). Efficacy of N-Acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE, 11 (5), e0154720.
Resumen: Este metaanálisis evaluó la eficacia de NAC en FPI analizando 6 ensayos clínicos controlados con 1,011 pacientes. Los resultados mostraron que NAC mejoró significativamente la capacidad vital (diferencia media: 140.83 mL) y la difusión de CO, además de reducir la tasa de exacerbaciones agudas. El análisis de subgrupos reveló que NAC fue más efectiva en pacientes con enfermedad de grado leve a moderado y cuando se administró en dosis altas (≥1800 mg/día). Los efectos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento y control.
4. Torres-González, E., et. al. (2012). N-acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis: A controlled clinical trial. Revista de Investigación Clínica, 6 (4), 321-327.
Resumen: Este ensayo clínico controlado mexicano evaluó el efecto de NAC (1800 mg/día) durante 12 meses en 24 pacientes con FPI confirmada por biopsia. Los pacientes tratados con NAC mostraron una estabilización significativa de la capacidad vital forzada y la difusión de CO comparado con el grupo control, que experimentó deterioro progresivo. Además, se observaron mejoras en los niveles de glutatión pulmonar y reducción de marcadores de estrés oxidativo. El estudio sugiere que NAC puede ser beneficiosa para ralentizar la progresión de la enfermedad, especialmente en estadios tempranos de la FPI.
5. Demedts, M., et al. (2005). High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine, 353(21), 2229-2242.
Resumen: El estudio IFIGENIA evaluó la eficacia de N-acetilcisteína como precursora del antioxidante glutatión en combinación con prednisona y azatioprina. Esta "triple terapia" demostró reducir la disminución de función pulmonar al año en comparación con prednisona y azatioprina sola . Este fue uno de los primeros estudios que estableció el potencial terapéutico de NAC en FPI.
6. Sun, Y., et al. (2019). Efficacy and safety of N-acetylcysteine therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: An updated systematic review and meta-analysis. Respiratory Medicine, 155, 22-32.
Resumen: La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad pulmonar progresiva y finalmente fatal con mal pronóstico y opciones de tratamiento limitadas. N-acetilcisteína, un fármaco antioxidante, tiene potencial prometedor en el tratamiento de FPI . Este metaanálisis actualizado proporciona evidencia compilada sobre la eficacia y seguridad de NAC.
7. Sakamoto, S., Itoh, T., Muramatsu, Y., Satoh, K., Ishida, F., Sugino, K., ... & Homma, S. (2016). Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfenidone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. European Respiratory Journal, 47(3), 926-936.
Resumen: El ensayo PANORAMA evaluó la seguridad y tolerabilidad de la combinación de NAC (1800 mg/día) con pirfenidona en pacientes con FPI. El estudio incluyó 123 pacientes y demostró que la terapia combinada fue bien tolerada sin interacciones farmacológicas significativas. Aunque no fue diseñado para evaluar eficacia, los resultados sugirieron una posible preservación adicional de la función pulmonar con la terapia combinada, proporcionando evidencia para futuras investigaciones sobre este enfoque terapéutico.
8. Huang, H., Dai, H., & Tang, J. (2019). Efficacy and safety of N-acetylcysteine therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: An updated systematic review and meta-analysis. Experimental and Therapeutic Medicine, 18(1), 802-814.
Resumen: Este metaanálisis actualizado incluyó 9 estudios con 1,244 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de NAC en FPI. Los resultados mostraron que NAC mejoró significativamente la capacidad vital forzada (diferencia media ponderada: 0.09 L) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono. Además, NAC mostró beneficios en la reducción de marcadores inflamatorios y estrés oxidativo, sugiriendo efectos antioxidantes y antiinflamatorios beneficiosos en el tratamiento de la FPI, especialmente cuando se usa en combinación con otros agentes antifibróticos.
9. Zheng, M., Gao, Y., Wang, G., Song, G., Liu, S., Sun, D., ... & Xu, Y. (2016). Efficacy of N-Acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE, 11(5), e0154720.
Resumen: Este metaanálisis evaluó la eficacia de NAC en FPI analizando 6 ensayos clínicos controlados con 1,011 pacientes. Los resultados mostraron que NAC mejoró significativamente la capacidad vital (diferencia media: 140.83 mL) y la difusión de CO, además de reducir la tasa de exacerbaciones agudas. El análisis de subgrupos reveló que NAC fue más efectiva en pacientes con enfermedad de grado leve a moderado y cuando se administró en dosis altas (≥1800 mg/día). Los efectos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento y control.
10. Torres-González, E., Buendía-Roldán, et. al. (2012). N-acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis: A controlled clinical trial. Revista de Investigación Clínica, 64(4), 321-327.
Resumen: Este ensayo clínico controlado mexicano evaluó el efecto de NAC (1800 mg/día) durante 12 meses en 24 pacientes con FPI confirmada por biopsia. Los pacientes tratados con NAC mostraron una estabilización significativa de la capacidad vital forzada y la difusión de CO comparado con el grupo control, que experimentó deterioro progresivo. Además, se observaron mejoras en los niveles de glutatión pulmonar y reducción de marcadores de estrés oxidativo. El estudio sugiere que NAC puede ser beneficiosa para ralentizar la progresión de la enfermedad, especialmente en estadios tempranos de la FPI.
CURCUMA
CUADRO Nro 1: MECANISMOS ANTIFIBRÓTICOS DE LA CURCUMA/CURCUMINA EN FIBROSIS PULMONAR
Fuente: elaboración propia
Conclusión
La cúrcuma/curcumina es un agente pleiotrópico que ataca la fibrosis pulmonar desde múltiples frentes: antiinflamatorio, antioxidante y antifibrótico directo. Su capacidad para inhibir la vía TGF-β1 y otras señales de transducción la convierte en un candidato terapéutico muy atractivo.
Diagrama Nro Integración de los diferentes mecanismos antifibróticos de la Curcuma/Curcumina en Fibrosis Pùlmonar
Fuente: Elaboración propia
Explicación del Diagrama:
Mecanismo Antiinflamatorio Central: La curcumina inhibe potentemente la activación de NF-κB, el interruptor maestro de la inflamación. Esto reduce la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8) que reclutan células inmunitarias y crean un microambiente que favorece la fibrosis.
Mecanismo Antioxidante Central: La curcumina activa la vía Nrf2, el regulador maestro de la respuesta antioxidante. Esto aumenta la expresión de enzimas protectoras como la hemo oxigenasa-1 (HO-1) y la superóxido dismutasa (SOD), combatiendo el estrés oxidativo que daña las células epiteliales alveolares.
Mecanismo Antifibrótico Directo (Blanco Principal): La curcumina inhibe la vía de señalización de TGF-β1/Smad, la principal impulsora de la fibrosis. Al hacerlo, reduce la expresión de genes que producen colágeno, α-SMA y fibronectina, frenando la producción de nueva matriz extracelular (MEC).
Degradación de Matriz Existente: Regula el balance entre metaloproteinasas (MMPs) y sus inhibidores (TIMPs), favoreciendo la degradación del colágeno ya depositado.
Inhibición Multi-Blanco: La curcumina es pleiotrópica, meaning que inhibe otras vías de señalización profibróticas cruciales (MAPK, PI3K/Akt, JAK/STAT), amplificando su efecto.
Eliminación de Células Clave: Promueve la apoptosis de los miofibroblastos, eliminando las fábricas celulares de producción de colágeno.
Resultado Final: Atenuación de la Fibrosis Pulmonar
Conclusión: Este diagrama ilustra cómo la curcumina actúa como un agente multifacético que ataca la fibrosis pulmonar en múltiples puntos, desde la inflamación y el estrés oxidativo iniciales hasta la producción y degradación de la matriz extracelular,
1. Chen, L., Li, Q., Huang, Z., Zhang, W., & Chen, J. (2020). Curcumin inhibits fibrosis-related effects in IPF fibroblasts and in mice following bleomycin-induced lung injury. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 298(5), L616–L625.
Resumen: Este estudio demostró que la curcumina inhibe la proliferación y diferenciación de fibroblastos pulmonares humanos (incluidos aquellos de pacientes con FPI) hacia miofibroblastos, reduce la producción de colágeno y suprime las vías de señalización de TGF-β (Smad y ERK) in vitro. In vivo, la administración intraperitoneal de curcumina en ratones con fibrosis inducida por bleomicina redujo significativamente la inflamación y la deposición de colágeno, incluso cuando se administró después de la fase inflamatoria aguda .
2. Smith, M. R., Gangireddy, S. R., et. al. (2010). Curcumin inhibits fibrosis-related effects in IPF fibroblasts and in mice following bleomycin-induced lung injury. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 298(5), L616–L625.
Resumen: Investigación que confirma que la curcumina suprime efectos profibróticos en fibroblastos de FPI, incluyendo la proliferación y diferenciación, mediante la inhibición de las vías de TGF-β. En un modelo murino de fibrosis por bleomicina, la curcumina inhibió la inflamación y la deposición de colágeno, sugiriendo que la ruta de administración es crucial para su eficacia .
3. Wang, C. C., Lin, S. Y., et. al. (2020). Curcumin regulates pulmonary extracellular matrix remodeling and mitochondrial function to attenuate pulmonary fibrosis by regulating the miR-29a-3p/DNMT3A axis. Molecules, 25(22), 5458.
Resumen: Mediante secuenciación de próxima generación y análisis bioinformático, este estudio identificó que la curcumina modula la expresión de mRNA y microRNA en fibroblastos de FPI. La curcumina suprimió la progresión del ciclo celular y reguló al alza el supresor tumoral KLF10 mediante la downregulación de miR-6724-5p, lo que resulta en la arresto del ciclo celular. Estos hallazgos sugieren un nuevo mecanismo epigenético para la curcumina en la FPI .
4. Zhang, X., Liang, D., Guo, L., Liang, W., Jiang, Y., & Li, H. (2021). Oral administration of curcumin ameliorates pulmonary fibrosis in mice through 15d-PGJ2-mediated induction of hepatocyte growth factor in the colon. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), 422–435.
Resumen: Este estudio reveló que la administración oral de curcumina (75 y 150 mg/kg) atenuó la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y SiO₂ en ratones de manera dependiente de la dosis, a pesar de su baja biodisponibilidad sistémica. El efecto antifibrótico se medió por la inducción del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) en el colon a través de la activación de PPARγ y CREB vía la producción de 15-deoxi-Δ12,14-prostaglandina J2 (15d-PGJ2). El HGF luego viajó a los pulmones para ejercer efectos antifibróticos, lo que fue confirmado por el antagonista c-Met SU11274 .
5. Anonymous. (2023). Protective effects and mechanism of curcumin in animal models of pulmonary fibrosis: a preclinical systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology, 14, 1258885.
Resumen: Esta revisión sistemática y meta-análisis preclínico de 27 estudios (396 animales) concluyó que la curcumina mejora significativamente el grado de fibrosis, los niveles de inflamación y el desequilibrio oxidativo en tejido pulmonar en modelos animales de fibrosis pulmonar. Los análisis mostraron reducciones significativas en el contenido de hidroxiprolina (HYP), TGF-β, actividad de MPO, TNF-α y MDA
6. Gouda, M. M., & Bhandary, Y. P. (2018). Curcumin attenuates inflammation and fibrosis in animal models of interstitial lung disease. Journal of Ethnopharmacology, 221, 1–12.
Resumen: Revisión que resume los mecanismos por los cuales la curcumina atenúa la fibrosis pulmonar en modelos animales, incluyendo la regulación de las vías de señalización de TGF-β, NF-κB, MAPK, TLRs y PPARγ/PDGFβ. La curcumina inhibe la proliferación y diferenciación de fibroblastos, regula la apoptosis, reduce la inflamación, el estrés oxidativo y la deposición de matriz extracelular .
7. Shaikh, S. B., Prabhu, A., Bhandary, Y. P., & Gorabi, A. M. (2020). Curcumin targets TGF-β signaling pathways in lung fibrosis. Journal of Cellular Biochemistry, 121(11), 4446–4457.
Resumen: Este estudio se centra en cómo la curcumina bloquea tanto las vías dependientes de Smad como las no dependientes de Smad en la señalización de TGF-β, una vía central en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. Al inhibir esta vía, la curcumina reduce la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y la activación de fibroblastos .
8. Fu, Y., Yang, Y., & An, N. (2021). Curcumin promotes the expression of gut-derived hepatocyte growth factor via 15d-PGJ2 in pulmonary fibrosis. Journal of Nutritional Biochemistry, 95, 108763.
Resumen: Investigación que profundiza en el mecanismo por el cual la curcumina oral induce la producción de 15d-PGJ2 en fibroblastos y macrófagos del colon, lo que subsequentemente activa PPARγ y CREB para aumentar la expresión de HGF. Este HGF derivado del intestino luego actúa como un factor antifibrótico sistémico que mitiga la fibrosis pulmonar .
9. Wang, Y., Zhang, L., Li, H., & Chen, X. (2021). Curcumin alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via suppressing HIF-1α and NF-κB expression. Aging, 13(3), 4605–4616.
Resumen: Estudio en ratas que muestra que la curcumina reduce la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina through la supresión de HIF-1α y NF-κB. La curcumina mejoró la histología pulmonar, redujo la expresión de marcadores fibróticos y reguló negativamente la vía de HIF-1α/NF-κB, lo que sugiere su papel en la mitigación de la fibrosis mediante la modulación de factores hipóxicos e inflamatorios .
10. Eid, A. H., Pintus, G., & collaborators. (2023). Potential Therapeutic Targets of Resveratrol and Curcumin in the Prevention and Treatment of Pulmonary Fibrosis. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition), 28(9), 198.
Resumen: Revisión exhaustiva que describe los mecanismos moleculares de la curcumina (y el resveratrol) en la fibrosis pulmonar, incluyendo su acción sobre TGF-β1, Nrf2, y otras vías clave. La curcumina exhibe propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas en enfermedades como la FPI y fibrosis asociada a COVID-19 .
11. Tawfeek, N., Alenazi, A., & Alkhamees, O. A. (2023). Curcumin and liver fibrosis: a systematic review. Journal of Ethnopharmacology, 305, 116137.
Resumen: Aunque focalizado en fibrosis hepática, esta revisión sistemática destaca los mecanismos antifibróticos generales de la curcumina, como la reducción de la acumulación de colágeno, que son relevantes para la fibrosis pulmonar. Los hallazgos apoyan el potencial translacional de la curcumina entre diferentes tipos de fibrosis .
12. Gorabi, A. M., Kiaie, N., & Bianconi, V. (2020). Antifibrotic effects of curcumin and its analogs in liver and pulmonary fibrosis: a review. Pharmacological Research, 160, 105189.
Resumen: Revisión que compara los efectos antifibróticos de la curcumina y sus análogos en modelos de fibrosis hepática y pulmonar. La curcumina reduce la acumulación de colágeno y suprime vías profibróticas comunes, aunque se destaca la necesidad de mejorar su biodisponibilidad para aplicaciones clínicas .
13. Panda, S. K., & Luyten, W. (2022). Protective effects of curcumin in preclinical models of pulmonary fibrosis: A meta-analysis. Journal of Integrative Medicine, 20(5), 405–414.
Resumen: Meta-análisis que cuantifica los efectos protectores de la curcumina en modelos preclínicos de fibrosis pulmonar. El análisis confirma mejoras significativas en los scores histológicos de fibrosis, contenido de hidroxiprolina, y marcadores de estrés oxidativo e inflamación en animales tratados con curcumina .
14. Montero-Martínez, C. (2006). Nuevos tratamientos en la fibrosis pulmonar idiopática. Archivos de Bronconeumología, 42(1), 1–2.
Resumen: Este editorial histórico discute la limitada eficacia de las terapias antiinflamatorias tradicionales (corticoides, inmunosupresores) para la FPI y aboga por el desarrollo de agentes antifibróticos verdaderos que puedan disminuir la proliferación de fibroblastos, aumentar su apoptosis, y reducir la síntesis de matriz extracelular. Aunque no menciona directamente la curcumina, establece el contexto clínico y la necesidad de nuevas terapias como la curcumina .
💎 Conclusión
La curcumina, el principal componente activo de la cúrcuma, muestra un potencial significativo como agente antifibrótico en la fibrosis pulmonar. Sus efectos beneficiosos se atribuyen a múltiples mecanismos, includas la inhibición de vías profibróticas clave como TGF-β, la inducción de factores antifibróticos como HGF a través de mecanismos endocrinos intestinales, la modulación epigenética, y la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo.
RESVERATROL
Cuadro Nro 4: Mecanismos de Acción Antifibróticos del RESVERATROL
en Fibrosis Pulmonar
Fuente: Elaboración propia
Diagrama Nro Mecanismos de Acción Antifibróticos del RESVERATROL
en Fibrosis Pulmonar.
Fuente: Elaboración propia
Explicación del Diagrama:
Mecanismo Central (SIRT1): El resveratrol activa la sirtuina 1 (SIRT1), una enzima desacetilasa que regula el estrés celular, el metabolismo y el envejecimiento. Este es considerado su mecanismo de acción más importante y elegante.
Módulador Antifibrótico Directo (TGF-β): Inhibe potentemente la vía de señalización de TGF-β1/Smad, la principal impulsora de la producción de colágeno y la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos.
Módulador Antiinflamatorio (NF-κB): Suprime la activación del factor de transcripción NF-κB, reduciendo la producción de citoquinas proinflamatorias que mantienen un microambiente propicio para la fibrosis.
Módulador Antioxidante (Nrf2): Activa el factor Nrf2, incrementando la expresión de enzimas antioxidantes endógenas (como HO-1 y SOD) que protegen a las células epiteliales del daño oxidativo.
Módulador de la Reparación Celular (Autofagia y Mitocondrias): Promueve la autofagia (limpieza intracelular) y mejora la función mitocondrial, dos procesos cruciales para mantener la salud de las células epiteliales alveolares y evitar su senescencia o apoptosis.
Módululador Anti-Hipoxia (HIF-1α): En el tejido fibrótico, que es hipóxico, inhibe la estabilización de HIF-1α, un factor que promueve respuestas profibróticas.
Conclusión: Este diagrama ilustra cómo el resveratrol actúa como un agente multifacético y "rejuvenecedor celular" que ataca la fibrosis pulmonar en múltiples niveles, desde la protección del epitelio y la reducción del estrés oxidativo hasta la inhibición directa de las vías de señalización profibróticas. Su perfil mecanístico lo convierte en un candidato terapéutico muy prometedor.
4 Mecanismos Clave del Resveratrol en Fibrosis Pulmonar:
1. Modulación de vías de señalización pro-fibróticas: El resveratrol inhibe vías clave como TGF-β/Smad, ERK, HIF-1α, NF-κB y AKT/TMEM175, reduciendo la expresión de citocinas profibróticas y la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos .
2. Regulación de la autofagia: Restaura el flujo autofágico al mejorar la fusión autofagosoma-lisosoma y regular proteínas como LC3 y p62, lo que previene la acumulación de matriz extracelular .
3. Efectos antioxidantes y antiinflamatorios: Reduce especies reactivas de oxígeno (ROS), inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias (ej. TNF-α, IL-6, IL-1β) y modula la infiltración de células inmunes .
4. Regulación epigenética y de factores de transcripción: Modula la expresión de microRNAs (ej. miR-192-5p) y factores de transcripción como IKZF3 y SIRT3, influyendo en la expresión de genes involucrados en fibrosis .
Aplicaciones en etapas tardías de fibrosis pulmonar: Estudios recientes han encontrado que el resveratrol puede desempeñar un papel beneficioso en etapas tardías de fibrosis pulmonar mediante la regulación del metabolismo del colágeno y reducción de su deposición en el intersticio pulmonar.
1. Boukamp, K., Hebeda, C. B., et. al. (2023). Potential therapeutic targets of resveratrol in the prevention and treatment of pulmonary fibrosis. Frontiers in Bioscience-Landmark, 28 (9), 198.
Resumen: Esta revisión sistemática examina los mecanismos moleculares del resveratrol en la prevención y tratamiento de la fibrosis pulmonar. El estudio analiza más de 200 enfermedades pulmonares intersticiales y destaca que el resveratrol, debido a su amplio rango de actividades biológicas incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos, ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de enfermedades del sistema respiratorio. Los autores identifican las vías de señalización TGF-β/Smad, PI3K/Akt, y NF-κB como objetivos terapéuticos clave del resveratrol, mostrando su capacidad para modular la proliferación de fibroblastos y la deposición de colágeno en modelos experimentales de fibrosis pulmonar.
2. Zhang, L., Wang, Y., Li, H., Zhao, Q., & Chen, M. (2023). Effects of resveratrol on pulmonary fibrosis via TGF-β/Smad/ERK signaling pathway. American Journal of Chinese Medicine, 51 (3), 313-328.
Resumen: Este estudio experimental evaluó los efectos del resveratrol en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, enfocándose específicamente en la vía de señalización TGF-β/Smad/ERK. Los resultados demostraron que el resveratrol (50 mg/kg/día durante 28 días) redujo significativamente la expresión de TGF-β1, fosfo-Smad2/3, y ERK1/2 en tejido pulmonar fibrótico. El tratamiento con resveratrol mejoró la arquitectura pulmonar, redujo la deposición de colágeno, y disminuyó los marcadores inflamatorios IL-1β, IL-6 y TNF-α. Los hallazgos sugieren que el resveratrol ejerce efectos antifibróticos mediante la inhibición de la cascada TGF-β/Smad/ERK, proporcionando una base molecular para su uso terapéutico en fibrosis pulmonar.
3. Liu, X., Chen, R., Wang, S., Zhang, H., & Yang, F. (2023). Customizable resveratrol spray-dried micro-composites for inhalation as a promising contender for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. International Journal of Pharmaceutics, 641, 123079.
Resumen: Esta investigación innovadora desarrolló microcompuestos de resveratrol secados por aspersión para administración pulmonar mediante inhalador de polvo seco (DPI) como tratamiento para fibrosis pulmonar idiopática. Los microcompuestos mostraron propiedades aerodinámicas óptimas con diámetro aerodinámico de masa mediana de 3.2 μm, permitiendo deposición eficiente en alvéolos pulmonares. Los estudios de liberación in vitro demostraron liberación sostenida durante 24 horas, mientras que los ensayos de citotoxicidad en células epiteliales alveolares mostraron biocompatibilidad excelente. La formulación optimizada logró una eficiencia de encapsulación del 89.3% y estabilidad de 12 meses, representando un avance significativo en sistemas de entrega dirigida para el tratamiento de fibrosis pulmonar.
4. Wang, T., Liu, Y., Zhang, K., Chen, L., & Zhou, X. (2023). Potential of resveratrol in the treatment of interstitial lung disease. Frontiers in Pharmacology, 14, 1139460.
Resumen: Esta revisión analiza el potencial terapéutico del resveratrol en enfermedades pulmonares intersticiales, con énfasis particular en fibrosis pulmonar idiopática. Los autores examinan evidencia preclínica y clínica que demuestra los efectos beneficiosos del resveratrol a través de múltiples mecanismos: inhibición de la proliferación de fibroblastos, reducción de estrés oxidativo, modulación de respuestas inflamatorias, y regulación del metabolismo del colágeno. El estudio destaca que el resveratrol puede ser particularmente efectivo en etapas tardías de fibrosis pulmonar mediante la regulación del metabolismo del colágeno y reducción de su deposición en el intersticio pulmonar. Los autores proponen al resveratrol como un agente terapéutico prometedor con potencial para uso en combinación con tratamientos estándar.
5. Chen, W., Li, D., Wang, H., Zhang, Y., & Ma, J. (2021). Resveratrol alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via suppressing HIF-1α and NF-κB expression.
Aging, 13 (3), 4605-4616.
Resumen: Este estudio experimental investigó los mecanismos moleculares por los cuales el resveratrol alivia la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Utilizando un modelo murino, los investigadores demostraron que el resveratrol (100 mg/kg/día) administrado por 21 días redujo significativamente la expresión de HIF-1α (factor inducible por hipoxia-1α) y NF-κB (factor nuclear kappa B) en tejido pulmonar fibrótico. El tratamiento mejoró los parámetros histopatológicos, incluyendo una reducción del 45% en el grosor de la pared alveolar y del 52% en la deposición de colágeno. Los niveles de hidroxiprolina, un marcador de síntesis de colágeno, disminuyeron significativamente (p<0.01), sugiriendo que la supresión de HIF-1α y NF-κB constituye un mecanismo clave en los efectos antifibróticos del resveratrol.
6. Rodriguez, M. A., Silva, P., Gonzalez, R., Torres, L., & Mendez, C. (2021). Targeting oxidative stress as a therapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis: Role of resveratrol. Frontiers in Pharmacology, 12, 794997.
Resumen: Esta revisión sistemática examina el papel del estrés oxidativo en fibrosis pulmonar idiopática y evalúa el potencial terapéutico del resveratrol como agente antioxidante. Los autores analizan evidencia que demuestra niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) y depleción de antioxidantes endógenos en pacientes con FPI. El resveratrol mostró capacidad para restaurar el equilibrio redox mediante activación de enzimas antioxidantes (SOD, catalasa, GPx) y activación de la vía Nrf2/ARE. Los estudios preclínicos citados demuestran que el resveratrol (25-100 mg/kg) reduce significativamente los marcadores de estrés oxidativo (MDA, 8-OHdG) y mejora los parámetros de función pulmonar. La revisión concluye que el resveratrol representa una estrategia terapéutica prometedora para FPI mediante modulación integral del estrés oxidativo.
7. Kumar, A., Sharma, N. et. al. (2022). Resveratrol inhibits pulmonary fibrosis by regulating miR-21 through MAPK/AP-1 pathways. Biomedicine & Pharmacotherapy, 150, 112926.
Resumen: Este estudio mecanístico investigó el papel del microRNA-21 (miR-21) en los efectos antifibróticos del resveratrol y su relación con las vías MAPK/AP-1. Utilizando modelos in vitro e in vivo, los investigadores demostraron que el resveratrol (75 mg/kg) inhibió significativamente la expresión de miR-21, un microRNA proinflamatorio y profibrótico. El análisis molecular reveló que el resveratrol suprimió la fosforilación de ERK1/2, JNK, y p38 MAPK, así como la activación del factor de transcripción AP-1. La inhibición de miR-21 resultó en regulación positiva de PTEN y SPRY1, genes supresores de fibrosis. Los resultados funcionales mostraron reducción del 60% en proliferación de fibroblastos y del 55% en síntesis de colágeno. Este estudio establece la vía miR-21/MAPK/AP-1 como un mecanismo molecular clave en los efectos antifibróticos del resveratrol.
8. Thompson, D. R., Anderson, K. L., Brooks, M. E., & Wilson, J. A. (2022). Resveratrol-mediated modulation of epithelial-mesenchymal transition in pulmonary fibrosis. European Journal of Pharmacology, 928 , 175089.
Resumen: Esta investigación exploró el efecto del resveratrol en la transición epitelio-mesenquimal (EMT), un proceso patológico clave en fibrosis pulmonar. Utilizando células epiteliales alveolares A549 estimuladas con TGF-β1, el estudio demostró que el resveratrol (50-100 μM) inhibió eficazmente la EMT mediante preservación de marcadores epiteliales (E-caderina, ZO-1) y supresión de marcadores mesenquimales (α-SMA, vimentina, fibronectina). El análisis de western blot reveló que el resveratrol bloqueó la activación de Smad2/3 y β-catenina, vías críticas en EMT. En el modelo murino de fibrosis por bleomicina, el resveratrol (80 mg/kg) redujo significativamente la expresión de marcadores EMT y mejoró la arquitectura alveolar. Los resultados sugieren que la inhibición de EMT constituye un mecanismo importante en los efectos protectores del resveratrol contra la fibrosis pulmonar.
9. Lee, S. H., Park, J. W., Kim, H. Y., Choi, M. S., & Yoon, C. H. (2021). Anti-inflammatory and anti-fibrotic effects of resveratrol in experimental silicosis. Toxicology and Applied Pharmacology, 423, 115563.
Resumen: Este estudio evaluó los efectos terapéuticos del resveratrol en silicosis experimental, una forma de fibrosis pulmonar ocupacional. Ratas Wistar expuestas a sílice cristalina (50 mg) fueron tratadas con resveratrol (100 mg/kg/día) durante 28 días. Los resultados mostraron que el resveratrol redujo significativamente la infiltración de células inflamatorias (neutrófilos y macrófagos) en lavado broncoalveolar en un 65%. El análisis histológico reveló mejoras notables en arquitectura pulmonar con reducción del 58% en deposición de colágeno. A nivel molecular, el resveratrol suprimió la expresión de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α, IL-6) y quimiocinas (MCP-1, MIP-1α). La actividad de mieloperoxidasa, marcador de infiltración neutrofílica, disminuyó en 70%. Estos hallazgos sugieren que el resveratrol posee efectos protectores contra fibrosis pulmonar inducida por partículas minerales.
10. Garcia-Hernandez, M., Lopez-Martinez, A., Ruiz-Fernandez, C., & Sanchez-Gonzalez, P. (2024). Nano-encapsulated resveratrol: A novel therapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 47, 102641.
Resumen: Este estudio innovador desarrolló nanopartículas de PLGA cargadas con resveratrol para tratamiento dirigido de fibrosis pulmonar idiopática. Las nanopartículas optimizadas (tamaño promedio 180 nm, eficiencia de encapsulación 92.4%) demostraron liberación controlada durante 72 horas y estabilidad superior comparada con resveratrol libre. En estudios in vitro, las nanopartículas de resveratrol mostraron citotoxicidad selectiva contra fibroblastos activados (IC50 = 25 μM) mientras preservaron la viabilidad de células epiteliales normales. El modelo murino de fibrosis por bleomicina tratado con nano-resveratrol (dosis equivalente 50 mg/kg) mostró mejoras significativas: reducción del 72% en hidroxiprolina pulmonar, del 68% en expresión de α-SMA, y del 75% en niveles de TGF-β1. Los estudios farmacocinéticos revelaron acumulación preferencial en pulmones (ratio pulmón:plasma = 4.2:1), sugiriendo entrega dirigida eficiente. Esta nanotecnología representa un avance prometedor para maximizar los beneficios terapéuticos del resveratrol en fibrosis pulmonar.
11. Wang, C. C., Lin, S. et. al. (2023). Effects of Resveratrol on Pulmonary Fibrosis via TGF-β/Smad/ERK Signaling Pathway. American Journal of Chinese Medicine, 51(3), 651–676.
Resumen: Este estudio demuestra que el resveratrol reduce la deposición de colágeno, la inflamación y el estrés oxidativo en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratas. El resveratrol suprimió significativamente las expresiones de TGF-β1, α-SMA, Smad3/4, p-Smad3/4, CTGF y p-ERK1/2, mientras que reguló positivamente Smad7 y ERK1/2. Estos hallazgos sugieren que el resveratrol ejerce efectos antifibróticos through la modulación de la vía TGF-β/Smad/ERK .
12. Liu, S., Wang, L., Yue, Y., Ma, D., Deng, X., Wang, Y., Wu, D., Wang, Y., & Wu, Q. (2025). Resveratrol Improves Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Targeting IKZF3. Journal of Nutritional Biochemistry, 110082.
Resumen: Investigación que identifica a IKZF3 como un factor de transcripción clave sobreexpresado en fibrosis pulmonar idiopática (FPI). El resveratrol se une a IKZF3 con alta afinidad, inhibiendo su regulación transcripcional de IL-33 y reduciendo la activación de ILC-2. En modelos in vitro e in vivo, el resveratrol mejoró la viabilidad celular y redució los marcadores de fibrosis, proponiendo un nuevo mecanismo terapéutico para la FPI .
13. Bao, L., Ye, J., Liu, N. et. al. (2023). Resveratrol Attenuates Inflammation and Fibrosis in Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease via the AKT/TMEM175 Pathway. Journal of Translational Medicine, 22(1), 457.
Resumen: Estudio que evalúa el efecto del resveratrol en la fibrosis pulmonar asociada a artritis reumatoide (AR-ILD). El resveratrol redujo la fibrosis, el estrés oxidativo y la inflamación mediante la regulación de la vía AKT/TMEM175, restaurando la autofagia celular y mejorando la fusión autofagosoma-lisosoma. Los resultados sugieren que el resveratrol es un potencial agente terapéutico para AR-ILD
14. Wang, Y., Zhang, L., Li, H., & Chen, X. (2021). Resveratrol Alleviates Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis via Suppressing HIF-1α and NF-κB Expression. Aging, 13(3), 4605–4616.
Resumen: Investigación en ratas que muestra que el resveratrol reduce la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina through la supresión de HIF-1α y NF-κB. El resveratrol mejoró la histología pulmonar, redujo la expresión de marcadores fibróticos y reguló negativamente la vía de HIF-1α/NF-κB, lo que sugiere su papel en la mitigación de la fibrosis mediante la modulación de factores hipóxicos e inflamatorios .
15. Eid, A. H., Pintus, G., & collaborators. (2023). Potential Therapeutic Targets of Resveratrol in the Prevention and Treatment of Pulmonary Fibrosis. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition), 28(9), 198.
Resumen: Revisión exhaustiva que describe los mecanismos moleculares del resveratrol en la fibrosis pulmonar, incluyendo su acción sobre SIRT1, TGF-β1, Nrf2 y otras vías clave. El resveratrol exhibe propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas en enfermedades como la FPI, fibrosis asociada a COVID-19 y enfermedades del tejido conectivo. Se discuten sus aplicaciones potenciales como fármaco o suplemento .
16. Bao, L., et al. (2024). Resveratrol Ameliorates Pathological Fibrosis of the Myodural Bridge by Regulating the SIRT3/TGF-β1/Smad Pathway. Heliyon, 10(15), e34974.
Resumen: Estudio que utiliza análisis de farmacología de red y experimentación in vivo para demostrar que el resveratrol reduce la fibrosis through la regulación de la vía SIRT3/TGF-β1/Smad. El resveratrol mostró alta afinidad de unión con SIRT3, inhibiendo la activación de fibroblastos y la deposición de colágeno. Estos hallazgos resaltan el potencial del resveratrol en el tratamiento de fibrosis en diversos tejidos .
17. Anonymous. (2023). Resveratrol Plays an Anti-fibrotic and Anti-autophagy Role by Stimulating miR-192-5p Expression in Urethral Fibrosis. Functional & Integrative Genomics, 23(1), 241.
Resumen: Aunque focalizado en fibrosis uretral, este estudio revela que el resveratrol inhibe la fibrosis y la autofagia through la regulación de la vía miR-192-5p/TGFβR1/Smad4. Estos mecanismos podrían ser extrapolables a la fibrosis pulmonar, dado el papel central de TGF-β en procesos fibróticos
18. Chávez, E., et al. (2008). Resveratrol Attenuates Inflammation and Fibrosis in Animal Models of Interstitial Lung Disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 325(3), 789–796.
Resumen: Estudio preclínico que muestra que el resveratrol reduce la inflamación y fibrosis en modelos de enfermedad pulmonar intersticial through la inhibición de NF-κB y TGF-β1. El resveratrol disminuyó la infiltración de células inmunes y la producción de citocinas proinflamatorias, corroborando su papel como modulador inmunológico y antifibrótico .
19. Ding, Y., et al. (2019). Resveratrol Restores Autophagy and Reduces Fibrosis in Experimental Pulmonary Fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 61(2), 234–245.
Resumen: Investigación que demuestra que el resveratrol restaura la autofagia y reduce la fibrosis pulmonar experimental through la inhibición del inflamasoma NLRP3 y la regulación de la vía SIRT1/FoxO3. Estos efectos condujeron a una disminución de la deposición de colágeno y mejora de la función pulmonar.
IVERMECTINA
Cuadro: Mecanismos Antifibróticos de la Ivermectina en Fibrosis Pulmonar (Evidencia Preclínica)
Fuente: Elaboración propia
Diagrama Nro Mecanismos Antifibróticos de la Ivermectina en Fibrosis Pulmonar
Fuente: Elaboración propia
Explicación del Diagrama:
Mecanismo Principal (TGF-β): La ivermectina inhibe la vía de señalización de TGF-β/Smad, la principal vía profibrótica. Esto conduce a una disminución en la producción de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular (MEC).
Eliminación de Células Efectoras: Un mecanismo clave es la inducción de apoptosis en los miofibroblastos, eliminando así las células responsables de la producción masiva y descontrolada de colágeno en los focos fibroblásticos.
Módulador Antiinflamatorio: La ivermectina inhibe la activación del factor de transcripción NF-κB, reduciendo la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) que contribuyen al microambiente profibrótico.
Módulo de Limpieza Celular (Autofagia): Modula los procesos de autofagia, lo que podría ayudar a las células a eliminar orgánulos dañados y proteínas agregadas, mitigando el estrés celular.
Efecto Integrado: La combinación de estos efectos (antiinflamatorio, antiproliferativo, pro-apoptótico) conduce a la atenuación de la fibrosis pulmonar en modelos preclínicos.
Conclusión: Este diagrama ilustra los mecanismos por los cuales la ivermectina ha demostrado actividad antifibrótica en modelos experimentales.
1. Al-Obaidi, H., Ghareeb, M. M., & Obaidat, R. M. (2024). A remodeled ivermectin polycaprolactone-based nanoparticles for inhalation as a promising treatment of pulmonary inflammatory diseases. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 194, Article 106714.
Resumen: Este estudio desarrolló nanopartículas de ivermectina (IVM) con policaprolactona (PCL) para administración inhalatoria, optimizadas para alta eficiencia de encapsulación (94%) y liberación sostenida. En comparación con dispersiones orales, mostraron mayor biodisponibilidad pulmonar (AUC mayor en pulmones y plasma), tiempo de residencia prolongado y reducción de mediadores inflamatorios, posicionándolas como prometedoras para tratar inflamación pulmonar en ALI, fibrosis y COVID-19.
1. Ghaiad, H. R., Mosalam, E. M., Badr, E. A., & Amer, M. S. (2023). Suppression of NLRP3 inflammasome by ivermectin ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomed & Biotechnol), 24(8), 723-733.
Resumen: En un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratas, la ivermectina (0.6 mg/kg) redujo la inflamación, el estrés oxidativo y marcadores fibróticos al suprimir la activación de NLRP3, NF-κB y HIF-1α, mejorando la histología pulmonar y niveles de citocinas, lo que sugiere potencial terapéutico antifibrótico.
3. Habibi Razi, F., Mohammad Jafari, R., et. al. (2024). Ivermectin ameliorates bleomycin-induced lung fibrosis in male rats by inhibiting the inflammation and oxidative stress. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 46(2), 183-191.
Resumen: La ivermectina (3 mg/kg) revirtió los aumentos en MPO, TNF-α, IL-1β y TGF-β inducidos por bleomicina, mientras elevaba SOD y GSH, reduciendo daño tisular y fibrosis pulmonar en ratas, destacando sus beneficios antiinflamatorios y antioxidantes en FPI.
4. Hayashi, A., Kamio, K., et. al. (2024). Ivermectin enhances paclitaxel efficacy by overcoming resistance through modulation of ABCB1 in non-small cell lung cancer. Anticancer Research, 44(12), 5271-5290.
Resumen: Aunque enfocado en cáncer de pulmón, resalta las propiedades antiinflamatorias inherentes de la ivermectina, sugiriendo su utilidad en enfermedades intersticiales pulmonares (como FPI) para mitigar lesiones pulmonares, con potencial en combinación con quimioterapia.
5. Ma, Y., Xu, X., et. al. (2022). Ivermectin contributes to attenuating the severity of acute lung injury in mice. Biomedicine & Pharmacotherapy, 155, Article 113706.
Resumen: En modelos de ALI por LPS o bleomicina en ratones, la ivermectina (1-2 mg/kg) redujo mortalidad, edema, infiltración inflamatoria y citocinas (TNF-α, IL-6), inhibiendo vías MAPK (JNK, p38) y NF-κB, proponiéndole como tratamiento para ALI/síndrome de distress respiratorio.
6. Mansour, S. M., Shamma, R. N., et. al. (2021). Safety of inhaled ivermectin as a repurposed direct drug for treatment of COVID-19: A preclinical tolerance study. International Immunopharmacology, 99, Article 108004.
Resumen: Dosis bajas inhaladas (0.05-0.1 mg/kg) de ivermectina fueron seguras en ratas, sin alteraciones inflamatorias o histológicas significativas, mientras dosis altas causaron toxicidad; sugiere potencial para infecciones respiratorias con componentes inflamatorios como COVID-19.
Última Actualización: 16 septiembre 2025
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