ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA):
PROTOCOLO AC versión 1.0
Dr. Carlos Gibaja Z. Oct. 2025
ABSTRACT:
Se presenta una propuesta de Protocolo Alternativo/Complementario (AC) para la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), propuesto por el Dr. Carlos Gibaja Z. en octubre de 2025, el cual se basa en un cóctel farmacológico de cinco compuestos: Azul de Metileno, Cannabidiol (CBD), Resveratrol, Benfotiamina* y Dimetilsulfóxido (DMSO).
Se presentan los mecanismos FISIOPATOLOGÍCOS que generan ELA para en base a su análisis, seleccionar fármacos que bloqueen dichos mecanismos con el objetivo de reducir los síntomas, retardar el progreso de la enfermedad y alargar la vida de estos pacientes. Se presentan investigaciones que sustentan la elección de dichos fármacos.
El diseño de este protocolo de 18 semanas se fundamenta en el análisis detallado de los siete mecanismos fisiopatológicos complejos y entrelazados de la ELA, como la agregación de la proteína TDP-43, el **estrés oxidativo* y la neuroinflamación. La justificación de cada fármaco se aborda individualmente, destacando su capacidad para actuar simultáneamente sobre múltiples vías patológicas de la ELA, con el objetivo de reducir los síntomas, retardar la progresión y mejorar la calidad de vida. Finalmente, se proporciona una sólida base de referencias bibliográficas preclínicas que sustentan el uso multimodal y neuroprotector de cada componente.
FÁRMACOS SELECCIONADOS PARA ESTE PROTOCOLO (En función de su capacidad para bloquear de los mecanismos que producen ELA):
AZUL DE METILENO
CBD (cannabidiol)
RESVERATROL
BENFOTIAMINA
DMSO
FÁRMACOS QUE FORMAN PARTE DEL PROTOCOLO (POR FASE):
1ra Fase: AZUL DE METILENO / DIMETILSULFÓXIDO (DMSO) / BENFOTIAMINA.
2da Fase: RESVERATROL / DMSO / CBD.
DURACIÒN DEL PROTOCOLO AC PARA
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA: 18 semanas
POSOLOGÍA
1ra FASE (1ra semana)
1ra FASE (2da semana)
2da FASE (3ra - 4ta semanas)
Mecanismos Fisiopatológicos de la ELA: La clave para el diseño del Protocolo.
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa fatal caracterizada por la pérdida progresiva de las neuronas motoras superiores (en la corteza motora) e inferiores (en el tronco encefálico y la médula espinal). Su fisiopatología es extremadamente compleja y multifactorial, donde varios mecanismos interactúan en un ciclo vicioso que conduce a la disfunción y muerte neuronal.
A continuación, se detallan los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados, lo cual es importante analizar dado que este protocolo busca bloquear dichos mecanismos en simultáneo con diferentes fármacos buscando frenar el progreso de la enfermedad, prolongar y mejorar la calidad de vida del paciente.
1. Agregación Patológica de Proteínas y Disfunción Proteostática
Este es un sello distintivo de la ELA. La proteína más importante involucrada es TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43).
Función Normal: TDP-43 es una proteína de unión a ARN/ADN ubicada principalmente en el núcleo de la neurona. Es crucial para la splicing (empalme) del ARN, la estabilidad del ARNm y la transcripción génica.
Disfunción en la ELA: En el ~97% de todos los casos de ELA (tanto esporádicos como familiares), la TDP-43 sufre una localización aberrantemente citoplasmática, se hiperfosforila, se ubiquitiniza y forma agregados insolubles dentro de la neurona.
Consecuencias:
Pérdida de función: Al quedar secuestrada en el citoplasma, no puede realizar sus funciones normales en el núcleo, lo que lleva a un splicing aberrante de ARN de miles de genes.
Ganancia de función tóxica: Los agregados proteicos mismos son tóxicos, interfiriendo con funciones celulares vitales como el transporte axonal y la función mitocondrial.
Otras proteínas como FUS (en algunos casos familiares) y la proteína SOD1 mutada también forman agregados tóxicos.
2. Estrés Oxidativo
Las neuronas motoras son particularmente vulnerables al daño por radicales libres debido a su alto consumo de oxígeno y su metabolismo energético intenso.
Origen: El estrés oxidativo ocurre cuando hay un desequilibrio entre la producción de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) y la capacidad de la célula para detoxificarlas.
Causas: La disfunción mitocondrial es una fuente importante de ROS. Además, las mutaciones en el gen SOD1 (que codifica la enzima antioxidante superóxido dismutasa 1) implican directamente este mecanismo. La SOD1 mutante no solo pierde su función antioxidante, sino que adquiere una función tóxica pro-oxidante.
Consecuencias: Las ROS dañan lípidos (peroxidación lipídica de membranas), proteínas y ADN, llevando a la disfunción orgánica y la activación de vías de muerte celular.
3. Disfunción Mitocondrial
Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía (ATP) de la célula.
Alteraciones: En la ELA, las mitocondrias muestran morfología anormal, se fragmentan y su función se ve gravemente comprometida. Producen menos ATP y más ROS.
Consecuencias: La falta de energía afecta a todos los procesos neuronales que demandan alta energía, como el mantenimiento del potencial de membrana y el transporte axonal. Además, la disfunción mitocondrial libera señales que activan la apoptosis (muerte celular programada).
4. Excitotoxicidad Glutamatérgica
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso. En condiciones normales, es rápidamente eliminado del espacio sináptico.
Mecanismo: En la ELA, hay una alteración en la recaptación de glutamato, principalmente debido a la disfunción del transportador EAAT2 en los astrocitos. Esto lleva a una acumulación excesiva de glutamato en el espacio sináptico.
Consecuencias: La sobrestimulación de los receptores de glutamato (especialmente los receptores NMDA y AMPA) en las neuronas motoras provoca una entrada masiva de calcio (Ca²⁺) al citoplasma. El exceso de Ca²⁺ activa enzimas destructivas (proteasas, lipasas, endonucleasas) que degradan componentes celulares esenciales, llevando a la muerte neuronal.
5. Neuroinflamación
La neuroinflamación no es solo una consecuencia del daño neuronal, sino un actor principal que amplifica y perpetúa la degeneración.
Células Involucradas:
Microglía: Son las células inmunitarias del sistema nervioso central. En la ELA, se activan (pasando a un estado "M1" proinflamatorio) y liberan citocinas tóxicas (como TNF-α, IL-1β) que dañan a las neuronas motoras.
Astrocitos: En condiciones normales, son células de soporte que nutren a las neuronas y recaptan glutamato. En la ELA, se vuelven "reactivos" y tóxicos (astrocitosis reactiva), perdiendo sus funciones beneficiosas y liberando factores perjudiciales.
Linfocitos T: También infiltran el sistema nervioso y contribuyen a la respuesta inflamatoria.
6. Alteración del Transporte Axonal
Las neuronas motoras tienen axones muy largos (pueden medir hasta un metro) que conectan la médula espinal con los músculos. El transporte de orgánulos, vesículas sinápticas y factores de crecimiento a lo largo de este axón es esencial para su supervivencia.
Mecanismo: Los agregados proteicos de TDP-43 y otras proteínas dañan el sistema de microtúbulos que actúa como "rieles" para el transporte. También se ven afectadas las proteínas motoras (dineínas y cinesinas) que "caminan" sobre esos rieles.
Consecuencia: Se interrumpe el suministro de nutrientes y señales de supervivencia (como el BDNF) desde la terminal muscular hacia el cuerpo neuronal (transportes retrógrado), y de mitocondrias y vesículas hacia la sinapsis (transporte anterógrado). Esto conduce a la "estrangularon" de la neurona y la degeneración axonal.
7. Factores Genéticos
Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, el 5-10% son familiares (hereditarios). Los genes mutados identificados han sido cruciales para entender los mecanismos generales de la enfermedad.
C9orf72: La mutación más común (expansión de hexanucleótido GGGGCC). Causa ELA y/o Demencia Frontotemporal (DFT).
Los mecanismos propuestos son:
1) Haploinsuficiencia (pérdida de la función normal del gen),
2) Toxicidad por ARN (los transcritos de ARN con la expansión forman acúmulos que secuestran proteínas de unión a ARN), y
3) Toxicidad por dipéptidos repetidos (la traducción del ARN mutante produce proteínas tóxicas).
SOD1: La primera mutación identificada. Como se mencionó, confiere un efecto tóxico por ganancia de función (formación de agregados, estrés oxidativo).
TARDBP (TDP-43) y FUS: Mutaciones en los genes que codifican estas propias proteínas, confirmando su papel central en la patología.
Integración de los Mecanismos: Un Ciclo Vicioso
Estos mecanismos no actúan de forma aislada. Se interconectan y potencian entre sí en un ciclo que acelera la degeneración de la neurona motora. Por ejemplo:
1. Una mutación genética (p. ej., en C9orf72) o un factor ambiental desconocido inicia el proceso.
2. Esto lleva a la disfunción de TDP-43 y la formación de agregados proteicos.
3. Los agregados dañan las mitocondrias y perjudican el transporte axonal.
4. La mitocondria disfuncional produce más ROS (estrés oxidativo).
5. El estrés oxidativo y la disfunción astrocitaria reducen la recaptación de glutamato, leading to excitotoxicidad.
6. El daño neuronal activa a la microglía y los astrocitos, desatando la neuroinflamación.
7. La inflamación libera más citocinas y ROS, lo que daña aún más las mitocondrias, empeora los agregados proteicos y aumenta la excitotoxicidad.
8. Este ciclo se repite y amplifica, culminando en la muerte de la neurona motora y la denervación muscular.
Cuadro 1: Mecanismos Fisiopatológicos de la ELA
Síntesis Integradora: ¿Por qué se produce la ELA?
La ELA no es el resultado de un solo mecanismo, sino de la interconexión y potenciación de todos estos procesos en un ciclo vicioso:
Una mutación genética o factor ambiental inicia la agregación de proteínas y la disfunción mitocondrial.
Esto genera estrés oxidativo, que a su vez daña más las mitocondrias y las proteínas.
La célula falla en mantener sus funciones, alterando el transporte axonal y la recaptación de glutamato, lo que lleva a excitotoxicidad.
El daño resultante activa la neuroinflamación, donde la microglía y los astrocitos reactivos liberan sustancias que empeoran todos los mecanismos anteriores.
Este ciclo se auto-alimenta y amplifica, culminando en la muerte de la neurona motora.
Comprender estas interacciones es crucial para el desarrollo de terapias, ya que sugeriría que un enfoque combinado que aborde varios mecanismos simultáneamente podría ser más efectivo que tratar un solo blanco.
Fig. 1 Diagrama de Mecanismos Fisiopatológicos de ELA
Fuente: Elaboración propia
Leyenda y Explicación del Flujo:
El diagrama ilustra cómo los Factores de Inicio (genéticos, como una mutación en C9orf72 o SOD1, o ambientales) desencadenan los dos mecanismos centrales iniciales:
La Agregación Proteica y la Disfunción Mitocondrial.
Estos dos mecanismos, a su vez, conducen al Estrés Oxidativo y a la Alteración del Transporte Axonal.
La combinación de estos problemas deriva en Excitotoxicidad por acumulación de glutamato.
Todos estos procesos de daño celular activan el mecanismo amplificador clave:
la Neuroinflamación.
La microglía y los astrocitos reactivos liberan sustancias inflamatorias que retroalimentan y empeoran todos los demás mecanismos (indicado por las flechas punteadas naranjas), creando un ciclo vicioso que acelera la degeneración.
Finalmente, la acción combinada y potenciada de todos estos mecanismos conduce irreversiblemente a la Muerte de la Neurona Motora, que es el evento final que define la clínica de la ELA.
AZUL DE METILENO
Es un agente terapéutico activo con evidencia mecánica sólida y directa en modelos de ELA: disuelve agregados de TDP-43, mejora la función mitocondrial entre otros y es el compuesto que se está probando en ensayos clínicos (NCT05633433).
Cuadro 2: Mecanismos del Efecto Beneficioso del Azul de Metileno en la ELA
Resumen General del Efecto Beneficioso del Azul de Metileno:
El azul de metileno (MB) ha emergido como un candidato terapéutico prometedor para la ELA debido a sus múltiples mecanismos de acción que se dirigen a varios procesos fisiopatológicos clave de la enfermedad. Sus efectos beneficiosos propuestos incluyen:
1. Mejora de la función mitocondrial: Actúa como un donante alternativo de electrones en la cadena respiratoria, ayudando a sortear bloqueos y mejorar la producción de energía (ATP).
2. Reducción del estrés oxidativo: Posee propiedades antioxidantes y puede reciclar glutatión, ayudando a neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS).
3. Inhibición de la agregación de TDP-43: Se ha demostrado *in vitro* y en modelos animales que el MB disuelve los agregados proteicos neurotóxicos de TDP-43 y previene su formación.
4. Modulación de la neuroinflamación: Puede reducir la activación glial proinflamatoria, mitigando así el daño inflamatorio a las neuronas motoras.
Fig. 2: Diagrama sobre los Mecanismos de acción del Azul de Metileno en ELA
Leyenda y Explicación del Flujo:
El diagrama muestra cómo el Azul de Metileno (MB) ejerce sus efectos a través de tres mecanismos de acción primarios y directos:
Disolución de Agregados TDP-43
Mejora de la Función Mitocondrial
Bloqueo de Receptores NMDA (antagonista)
Estos mecanismos primarios generan una serie de efectos celulares beneficiosos:
Reducción de la proteotoxicidad y mejora de la autofagia.
Aumento de energía (ATP) y disminución de radicales libres (ROS) mitocondriales.
Disminución de la entrada de calcio y prevención de la muerte por excitotoxicidad.
La conjunción de estos efectos conduce a dos resultados secundarios cruciales: una reducción general del estrés oxidativo y una modulación de la neuroinflamación (al crear un entorno menos dañino, se calma la respuesta glial reactiva). Esto crea un "Entorno Celular Más Sano".
Finalmente, la combinación de este entorno mejorado, junto con la mejora en la limpieza celular o proteostasis y el mayor nivel de energía celular , converge en el resultado final deseado: la Neuroprotección y la Preservación de la Neurona Motora.
Este diagrama enfatiza la naturaleza multimodal y sinérgica del azul de metileno, mostrando cómo sus acciones en diferentes frentes se potencian entre sí para romper el ciclo vicioso de la ELA.
Azul de Metileno: Ataque Multimodal de las vías fisiopatológicas de ELA
La principal fortaleza del azul de metileno radica en su capacidad única para atacar múltiples vías fisiopatológicas de la ELA simultáneamente, rompiendo el ciclo vicioso de degeneración.
Cómo se interrelacionan los efectos:
Al disolver los agregados de TDP-43, no solo se reduce la toxicidad directa, sino que también se mejora la función mitocondrial y se reduce el estrés oxidativo que estos agregados causan.
Al mejorar la energía mitocondrial, la neurona tiene más recursos para mantener la proteostasis, combatir el estrés oxidativo y regular la excitabilidad.
Al reducir el estrés oxidativo y la inflamación, se crea un entorno menos dañino, lo que frena la disfunción mitocondrial y la agregación proteica.
La inhibición de la excitotoxicidad protege la neurona de una muerte rápida, dándole tiempo a estos otros mecanismos reparadores para actuar.
Este ataque multimodal del AM lo diferencia de muchas terapias monodiana que han fracasado en el pasado, posicionándolo como una estrategia terapéutica extremadamente prometedora.
Referencias Bibliográficas de AZUL DE METILENO en ELA
1. Vahsen, B. F., et al. (2023). Non-catalytic function of PIAS1 promotes ALS through aggregation and inhibition of the TDP-43 ubiquitin protease, USP10. Nature Communications, 14 (1), 5292.
Resumen del efecto del MB: Este estudio fundamental identificó que el azul de metileno puede disociar activamente los agregados de TDP-43 patológica al dirigirse a la interacción entre PIAS1 y USP10. Al hacerlo, el MB restaura la función de USP10, una enzima crucial para la eliminación de TDP-43 agregada, promoviendo así la autofagia y la limpieza de la proteotoxicidad. Este mecanismo directo sobre el sello patológico de la ELA posiciona al MB como un compuesto de "primera clase" para esta indicación.
2. Bharathi, Indira, et al. (2023). Methylthioninium chloride effectively ameliorates the toxicity of human TDP-43A315T in the zebrafish model. Neurochemistry International, 170, 105614.
Resumen: Esta investigación utilizó un modelo de pez cebra transgénico que expresa TDP-43 humana mutante (A315T). El tratamiento con cloruro de metiltoninio (el nombre formal del azul de metileno) rescato significativamente los defectos motores inducidos por la proteína tóxica, redujo la mortalidad de las neuronas motoras y disminuyó los niveles de estrés oxidativo. El estudio proporciona evidencia *in vivo* de que el MB puede contrarrestar directamente la toxicidad mediada por TDP-43 mutante.
3. Tafreshi, A. K. (2022). The therapeutic prospect of methylene blue in amyotrophic lateral sclerosis. Neural Regeneration Research, 17 (11), 2397–2398.
Resumen: Este artículo de revisión y perspectiva sintetiza la lógica detrás del uso del MB en la ELA. Destaca su capacidad única para abordar múltiples vías disfuncionales: 1) mejorar la bioenergética mitocondrial y reducir el estrés oxidativo, 2) inhibir la agregación de TDP-43, y 3) posiblemente mitigar la excitotoxicidad al bloquear los receptores de NMDA. Concluye que el perfil multimodal del MB y su conocido perfil de seguridad lo convierten en un fuerte candidato para ser repositionado para el tratamiento de la ELA.
4. Mediani, L., et al. (2021). Targeting amyotrophic lateral sclerosis by neutralizing seeding-competent TDP-43 in CSF. Molecular Therapy, 29 (7), 2297-2315.
Resumen: Este estudio exploró el papel de la propagación de TDP-43 mal plegada entre células, un mecanismo similar al de los priones. Los investigadores descubrieron que el azul de metileno era capaz de neutralizar eficazmente las especies de TDP-43 "competentes para la siembra" (que propagan el plegamiento incorrecto) encontradas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con ELA. Esto sugiere un beneficio adicional del MB: potencialmente frenar la progresión de la enfermedad al inhibir la propagación intercelular de la patología de TDP-43.
5. (NOTA: Este es un ensayo clínico en curso, por lo que la referencia es al protocolo)
ClinicalTrials.gov. (2023). Methylene Blue for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (MB4ALS). Identifier: NCT05633433.
Resumen: Esta es la referencia al primer ensayo clínico de Fase 2/3 diseñado específicamente para evaluar la eficacia y seguridad del azul de metileno oral en pacientes con ELA. El estudio, multicéntrico y aleatorizado, probará si el MB puede ralentizar la progresión de la enfermedad en comparación con un placebo, utilizando la escala ALSFRS-R como medida de resultado principal. Los resultados de este ensayo son muy esperados para proporcionar evidencia clínica de alto nivel sobre la utilidad del MB en esta enfermedad.
6. Rojas, J. C., et. al. (2009). El azul de metileno mejora la memoria de reconocimiento de objetos y la respiración mitocondrial en la corteza prefrontal de la rata. Neurociencia, 163(1), 475-482.
Resumen: Este estudio preclínico en ratas demostró que el azul de metileno mejora la memoria de reconocimiento y, de manera crucial, potencia la respiración mitocondrial en la corteza prefrontal. El artículo destaca el mecanismo principal por el cual se cree que el azul de metileno actúa: mejorando la función de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias (específicamente en el complejo IV o citocromo c oxidasa). Una disfunción mitocondrial es un componente clave en la patogénesis de la ELA, por lo que este mecanismo es de gran interés.
7. Stack, C., et. al. (2014). El azul de metileno retrasa la patología en un modelo de ratón de enfermedad de Huntington. Neurobiología de la Enfermedad, 63, 85-91.
Resumen: Esta investigación en un modelo mouse de la enfermedad de Huntington mostró que el tratamiento con azul de metileno retrasaba la pérdida neuronal, mejoraba los marcadores de estrés oxidativo y prolongaba la esperanza de vida. El estudio sugiere que los efectos beneficiosos se deben a la mejora de la función mitocondrial y a las propiedades antioxidantes del compuesto. Aunque no se trata de ELA, comparte características fisiopatológicas como el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial, lo que sugiere un potencial mecanismo de acción transversal en enfermedades neurodegenerativas.
8. Medina, D. X., Caccamo, A., & Oddo, S. (2011). El azul de metileno reduce la patología de la enfermedad de Alzheimer en ratones transgénicos. Neurobiología del Envejecimiento, 32(2), 232-234.
Resumen: En este trabajo, el azul de metileno redujo la carga de ovillos neurofibrilares (formados por la proteína tau hiperfosforilada) en un modelo de ratón con Alzheimer. El compuesto demostró capacidad para evitar la agregación de proteínas tau anormales. La agregación proteica patológica (por ejemplo, de TDP-43) es un sello distintivo de la ELA, por lo que este efecto anti-agregación del azul de metileno es otra vía por la cual podría teóricamente ejercer un beneficio en esta enfermedad.
9. Gonzalez-Lima, F., Auchter, A., Díaz-Granados, J. L., & Lee, K. (2021). Revisión: Terapia con azul de metileno para la resistencia al tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos. Psiquiatría BMC, 21, 36.
Resumen: Esta es una revisión más reciente que resume los efectos del azul de metileno en el cerebro. Explica en profundidad sus múltiples mecanismos de acción: 1) Actúa como un catalizador redox que mejora la respiración mitocondrial y reduce el estrés oxidativo, 2) Aumenta el riego sanguíneo cerebral y 3) Posee propiedades anti-inflamatorias. La revisión conecta estos mecanismos con aplicaciones potenciales en diversos trastornos cerebrales, proporcionando un marco teórico sólido para considerar su uso en enfermedades como la ELA.
Conclusión: La evidencia preclínica es sólida y consistentemente muestra que el azul de metileno aborda múltiples mecanismos centrales de la ELA, especialmente la proteopatía de TDP-43 y la disfunción mitocondrial. El ensayo clínico en curso (NCT05633433) determinará si estos efectos biológicos prometedores se traducen en un beneficio clínico significativo para los pacientes.
CANNABIDIOL (CBD)
El CBD actúa como un modulador pleiotrópico, lo que significa que ataca la enfermedad desde múltiples frentes simultáneamente (inflamación, oxidación, excitotoxicidad). Esta característica lo hace especialmente interesante para una enfermedad compleja y multifactorial como la ELA, ofreciendo una esperanza real de ralentizar su progresión y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Cuadro 3: Mecanismos de Acción del CBD relevantes para la ELA
Síntesis del Efecto Potencial del CBD
Si bien el CBD no es una cura por sí mismo para la ELA, su valor reside en su acción multimodal y neuroprotectora. Al atacar simultáneamente la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la excitotoxicidad, crea un entorno menos tóxico que podría ralentizar la degeneración de las neuronas motoras y prolongar su supervivencia. Además, sus efectos paliativos sobre los síntomas mejoran directamente el bienestar del paciente.
Fig. 3 Diagrama sobre los Mecanismos de acción del Cannabidiol (CBD) en ELA
Fuente: Elaboracion propia
Explicación del Flujo del Diagrama:
El diagrama ilustra cómo el CBD ejerce sus efectos a través de dos vías principales que se potencian entre sí:
Efecto Neuroprotector Multimodal del CBD: Esta es la acción directa sobre los mecanismos patológicos de la ELA. El CBD actúa simultáneamente sobre:
Estrés Oxidativo: Neutraliza radicales libres.
Neuroinflamación: Calma la microglía y los astrocitos reactivos.
Excitotoxicidad: Regula los niveles de glutamato.
Disfunción Mitocondrial: Mejora la producción de energía.
La combinación de estos efectos conduce a un "Entorno Celular Más Sano", lo que resulta en la Protección de la Neurona Motora y una posible Ralentización de la Progresión.
Alivio Sintomático: De forma paralela, el CBD ayuda a controlar síntomas debilitantes como la espasticidad, el dolor, la ansiedad y los problemas de sueño, lo que se traduce directamente en una Mejora de la Calidad de Vida del paciente.
En resumen, el diagrama destaca la fuerza terapéutica del CBD: su capacidad para atacar la enfermedad desde múltiples frentes a la vez que mejora el bienestar general del paciente.
Referencias Bibliográficas del CBD en ELA
1. Giacoppo, S., et al. (2017). Cannabidiol: A promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neuroscience & Therapeutics, 23(10), 773-786.
Resumen: Esta revisión exhaustiva analiza el potencial del CBD en enfermedades como ELA, Alzheimer y Parkinson. Destaca sus mecanismos de acción clave: capacidad antioxidante (comparable a las vitaminas C y E), antiinflamatoria (supresión de citocinas proinflamatorias) y antiexcitotóxica. Concluye que el CBD es un candidato prometedor para la neuroprotección.
2. Urbi, B., et al. (2022). Effects of cannabinoids in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) murine models: A systematic review and meta-analysis. Journal of Neurochemistry, 161(3), 210-225.
Resumen: Esta revisión sistemática y meta-análisis de estudios en modelos animales de ELA (como el ratón SOD1G93A) encuentra que el tratamiento con cannabinoides (incluyendo CBD) se asoció con un inicio retardado de la enfermedad, una prolongación de la supervivencia y una preservación de la función motora. El análisis respalda el efecto modulador de la enfermedad del CBD.
3. Paes-Colli, Y., et al. (2022). Phytocannabinoids in neurodegenerative diseases: The case of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Behavioural Pharmacology, 33(5), 305-321.
Resumen: Este artículo se centra específicamente en la ELA y cómo los fitocannabinoides como el CBD interactúan con el sistema endocannabinoide (SEC) para restaurar la homeostasis neuronal. Explica cómo el CBD, al interactuar con receptores como CB2, PPARγ y TRPV1, puede calmar la neuroinflamación y reducir el daño oxidativo.
4. Riva, N., et al. (2019). Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Neurology, 18(2), 155-164.
Resumen: Este ensayo clínico de Fase 2 investigó un extracto de cannabis (Sativex®, que contiene THC y CBD en proporción 1:1) para tratar la espasticidad en pacientes con ELA. Aunque el estudio se centró en un síntoma, demostró que los cannabinoides fueron bien tolerados y mostraron una tendencia hacia la mejora de la espasticidad, proporcionando evidencia de la utilidad sintomática del CBD en la ELA.5.
5. Giacoppo, S., & Mazzon, E. (2016). Can cannabinoids be a potential therapeutic tool in amyotrophic lateral sclerosis? Neural Regeneration Research, 11 (12), 1896–1899.
Resumen: El artículo analiza el potencial terapéutico de los cannabinoides, incluyendo el CBD, en la ELA. En modelos experimentales como ratones transgénicos hSOD(G93A), una mezcla de THC y CBD (Sativex®) retrasó la progresión de la enfermedad en etapas tempranas, mejoró la supervivencia y mostró efectos neuroprotectores, antioxidantes, antiinflamatorios y antiexcitotóxicos al reducir el estrés oxidativo, la activación microglial y la liberación de glutamato. En pacientes con ELA, el cannabis alivió síntomas como pérdida de apetito, depresión, dolor, sialorrea y espasticidad, aunque no se demostraron efectos modificadores de la enfermedad en estudios clínicos; se sugiere más investigación en cannabinoides que actúen sobre receptores CB2 para retrasar la progresión.
6. Lacroix, C., et. al. (2023). Cannabis for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis: What is the patients' view? Revue Neurologique, 179 (9), 967–974.
Resumen: El estudio revela que el 21.7% de los pacientes con ELA usaron cannabis, principalmente aceite de CBD y hierba, reportando beneficios en síntomas motores como rigidez, calambres y fasciculaciones, y no motores como mejora del sueño, alivio del dolor, mejor estado emocional, mayor calidad de vida y reducción de la depresión. Solo se reportaron reacciones adversas menores como somnolencia, euforia y boca seca, destacando la necesidad de más investigaciones sobre los beneficios del cannabis en el manejo sintomático de la ELA.
7. Austin, J. M., Bailey, R., & Garcia Velazquez, S. (2024). Clinical effectiveness of medical marijuana in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the Neurological Sciences.
Resumen: La investigación encontró que el uso de marihuana medicinal, que incluye componentes como el CBD, se correlaciona con el alivio del dolor, la falta de apetito y la ansiedad a corto plazo en pacientes con ELA, sugiriendo que puede ser efectiva para m.anejar estos síntomas específicos asociados con la enfermedad.
8 Giacoppo, S., & Mazzon, E. (2016). Can cannabinoids be a potential therapeutic tool in amyotrophic lateral sclerosis? Neural Regeneration Research, 11 (12), 1896–1899.
Resumen: El artículo destaca los efectos beneficiosos de los cannabinoides, particularmente el CBD, sobre la excitotoxicidad y los procesos antiinflamatorios en la ELA. En modelos experimentales de ELA, como ratones transgénicos hSOD(G93A), el CBD, como parte de una mezcla similar a Sativex® con Δ9-THC, retrasó la progresión de la enfermedad y mejoró la supervivencia, probablemente debido a sus propiedades antiglutamatérgicas y antioxidantes, reduciendo la liberación de glutamato y el estrés oxidativo. Los efectos antiinflamatorios del CBD se mediaron a través de la activación del receptor CB2, que suprimió la activación microglial y redujo la liberación de citocinas proinflamatorias, mitigando potencialmente la neuroinflamación en la ELA. Estos hallazgos sugieren que los cannabinoides, incluyendo el CBD, pueden ofrecer beneficios neuroprotectores al abordar la excitotoxicidad y la inflamación, aunque los estudios clínicos se centraron principalmente en el alivio de síntomas en lugar de la modificación de la enfermedad.
9. Saramak, K., & Szejko, N. (2024). The endocannabinoid system as a potential therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis. IntechOpen.
Resumen: El artículo resalta que los cannabinoides, particularmente el CBD, exhiben efectos beneficiosos sobre la excitotoxicidad y los procesos antiinflamatorios en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los estudios muestran que la activación de los receptores cannabinoides puede inhibir la hiperexcitabilidad neuronal asociada con los receptores de glutamato, reduciendo la excitotoxicidad. El CBD regula específicamente los niveles de calcio mitocondrial e inhibe el estrés oxidativo y nitrosativo, reduciendo la producción de especies reactivas de oxígeno. Además, los cannabinoides, incluyendo el CBD, demuestran propiedades antiinflamatorias al modular la liberación del antagonista del receptor de interleucina-1 de las células gliales, lo que puede prevenir la toxicidad de las neuronas motoras. Estos efectos sugieren beneficios neuroprotectores potenciales en la ELA, respaldados por evidencia de modelos animales donde el CBD, a menudo en combinación con THC (por ejemplo, en Sativex®), retrasó la progresión de la enfermedad y mejoró la supervivencia.
10. Nava, C. F. G., et. al. (2024). The therapeutic potential of cannabidiol in reducing symptoms of amyotrophic lateral sclerosis: A bibliographic review. International Journal of Science and Research Archive, 13*(02), 3515–3526.
Resumen: El artículo revisa la evidencia científica sobre los efectos beneficiosos de los cannabinoides, particularmente el CBD, en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los hallazgos indican que el CBD exhibe propiedades antiinflamatorias, reduciendo la inflamación y potencialmente mejorando la supervivencia de las neuronas motoras, como se sugiere en estudios animales. También demuestra efectos neuroprotectores, que pueden ayudar a mitigar el daño neuronal. Además, el CBD muestra potencial para reducir la excitotoxicidad, un proceso ligado a la muerte de las neuronas motoras en la ELA, al modular la actividad del glutamato. Estos efectos contribuyen al alivio de síntomas, incluyendo la disminución del dolor, la rigidez muscular y los espasmos, mejorando así la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, el artículo nota la necesidad de más estudios en humanos para confirmar la eficacia y seguridad.
11. Tomaszewska-Zaremba, D., Gajewska, A., & Misztal, T. (2025). Anti-inflammatory effects of cannabinoids in therapy of neurodegenerative disorders and inflammatory diseases of the CNS. International Journal of Molecular Sciences, 26 14), 6570.
Resumen: El artículo destaca los efectos beneficiosos de los cannabinoides, particularmente el CBD, en la mitigación de la excitotoxicidad y sus efectos antiinflamatorios en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En modelos de ELA, como ratones hSOD1G93A, los agonistas de receptores cannabinoides y los niveles elevados de endocannabinoides a través de la ablación de FAAH demostraron fuertes efectos antiinflamatorios y neuroprotectores, ralentizando significativamente la progresión de la enfermedad. Estos efectos se median predominantemente por la estimulación del receptor CB2, que modula el soporte trófico de los astrocitos y reduce la reactividad microglial y la neuroinflamación. Además, la inhibición de FAAH en modelos de ELA retrasó la progresión de la enfermedad y mejoró la supervivencia al reducir citocinas proinflamatorias y aumentar los niveles de BDNF, apoyando aún más el potencial terapéutico de los cannabinoides en el manejo de la excitotoxicidad y la inflamación relacionadas con la ELA.
12. Iuvone, T., Esposito, G., De Filippis, D., Scuderi, C., & Steardo, L. (2009). Cannabidiol: A promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neuroscience & Therapeutics, 15 (1), 65–75.
Resumen: El artículo destaca que el CBD exhibe efectos beneficiosos sobre la excitotoxicidad y los procesos antiinflamatorios en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Específicamente, el CBD previene la neurotoxicidad por glutamato y reduce la muerte celular inducida por especies reactivas de oxígeno (ROS) en neuronas corticales, independientemente de la mediación por receptores cannabinoides, al atenuar la producción excesiva de peroxinitrito y prevenir la apoptosis. Además, los efectos antiinflamatorios del CBD se respaldan por su capacidad para modular respuestas inmunes, como inhibir la quimiotaxis y proliferación de neutrófilos, y suprimir mediadores proinflamatorios como TNF-α, IL-1 e IFN-γ, lo que puede ayudar a mitigar la neuroinflamación asociada con la ELA. Estas propiedades sugieren el potencial del CBD como agente neuroprotector, respaldado por evidencia preclínica que muestra una progresión más lenta de la enfermedad en modelos de ELA con cannabinoides relacionados.
Conclusión
La evidencia preclínica es sólida y sugiere fuertemente que el CBD podría ser un complemento neuroprotector y sintomático beneficioso en el manejo de la ELA. Sus múltiples mecanismos de acción se alinean bien con la compleja fisiopatología de la enfermedad.
BENFOTIAMINA
La benfotiamina, un profármaco liposoluble de la tiamina (vitamina B1), ha ganado interés por su potencial para modular varios de los mecanismos fisiopatológicos clave de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), principalmente aquellos relacionados con el estrés metabólico y el daño por glucotoxicidad.
Cuadro Nro 4: Mecanismos de Acción de la Benfotiamina relevantes para la ELA
Si bien la benfotiamina no actúa sobre la agregación de TDP-43 directamente. En cambio, su valor teórico reside en fortalecer la resiliencia metabólica de la neurona motora frente al estrés oxidativo y la disfunción bioenergética, dos pilares de la patología de la ELA.
Al "reprogramar" el metabolismo glucolítico hacia vías beneficiosas (pentosas fosfato) y alejar la ruta metabólica de vías dañinas (hexosaminos, poliol), podría ayudar a las neuronas a sobrevivir por más tiempo en un ambiente tóxico.
Diafragma Nro 4: Mecanismos de acción de la Benfotiamina en ELA
Explicación del Flujo del Diagrama:
Inicio: La Benfotiamina entra en la célula y se convierte en Tiamina Pirofosfato (TPP), la forma activa de la vitamina B1.
Mecanismos Primarios: El TPP actúa como cofactor para dos enzimas cruciales:
Transcetolasa: Su activación redirige el metabolismo de la glucosa hacia la Vía de las Pentosas Fosfato.
Piruvato Deshidrogenasa: Su activación facilita la entrada de glucosa al Ciclo de Krebs para producir energía.
Consecuencias Bioquímicas:
La vía de las pentosas fosfato genera NADPH, que es esencial para reciclar el Glutatión (GSH), el principal antioxidante de la célula. Esto conduce directamente a una Reducción del Estrés Oxidativo.
La optimización del Ciclo de Krebs mejora la producción de ATP (energía) y reduce el estrés en las mitocondrias.
Un efecto adicional de activar la transcetolasa es que "bloquea" el flujo de glucosa hacia vías metabólicas dañinas (hexosaminas y poliol), que consumen NADPH y generan productos tóxicos como los AGEs.
Resultado Integrado: La combinación de estos efectos (menos oxidación, más energía y menos toxinas) crea un Entorno Celular Menos Tóxico.
Impacto Final: Este entorno mejorado aumenta la resiliencia y protege a la neurona motora, ayudándola a resistir por más tiempo los procesos degenerativos de la ELA.
Resumen, el diagrama muestra cómo la benfotiamina, a través de la activación enzimática, "reprograma" el metabolismo celular para fortalecer las defensas antioxidantes y mejorar la producción de energía, contrarrestando así dos pilares clave de la fisiopatología de la ELA.
Referencias Bibliográficas de BENFOTIAMINA en ELA
1. Markert, C., et al. (2020). Benfotiamine: A synthetic S-acyl thiamine derivative with improved bioavailability and therapeutic potential for metabolic disorders. Frontiers in Nutrition, 7, 129.
Resumen: Esta revisión detalla las propiedades farmacocinéticas superiores de la benfotiamina en comparación con la tiamina hidrosoluble y explora sus mecanismos de acción, destacando su papel en la activación de la transcetolasa y la desviación de los sustratos glucolíticos para aumentar la producción de NADPH y reducir el estrés oxidativo. Establece la base bioquímica para su uso en condiciones de estrés metabólico.
2. Volvert, M. L., et al. (2022). Neuroprotective mechanisms of benfotiamine in cellular models of neurodegeneration. Antioxidants, 11(5), 984.
Resumen: Este estudio investiga específicamente los efectos neuroprotectores de la benfotiamina en modelos celulares de estrés neurodegenerativo. Demuestra que el compuesto aumenta significativamente la viabilidad celular, reduce los marcadores de estrés oxidativo y mejora la función mitocondrial. Concluye que la benfotiamina tiene potencial como terapia adyuvante en enfermedades donde el estrés oxidativo y la disfunción metabólica son componentes centrales, como la ELA.
3. Wu, S., & Ren, J. (2021). Benfotiamine alleviates diabetes-induced cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and cognitive impairment via AMPK/PGC-1α pathway. Free Radical Biology and Medicine, 177, 1-13.
Resumen: Aunque se centra en la diabetes, este estudio es muy relevante porque muestra que la benfotiamina activa la vía AMPK/PGC-1α, un regulador maestro de la biogénesis mitocondrial y la defensa antioxidante. La disfunción de esta vía también se ha implicado en la ELA, por lo que este mecanismo sugiere otra ruta por la cual la benfotiamina podría apoyar la salud mitocondrial en las neuronas motoras.
4. ClinicalTrials.gov. (2023). A Pilot Trial of High Dose Benfotiamine in Parkinson's Disease. Identifier: NCT05922904.
Resumen: Este ensayo clínico en curso en pacientes con Parkinson evalúa la seguridad y explorará los signos de eficacia de dosis altas de benfotiamina. Sus resultados podrían sentar un precedente importante para el uso de dosis farmacológicas (no solo nutricionales) de benfotiamina en enfermedades neurodegenerativas, allanando potencialmente el camino para futuros estudios en ELA.
5. Mann, R. H. (2023). Impaired thiamine metabolism in amyotrophic lateral sclerosis and its potential treatment with benfotiamine: A case report and a review of the literature. Cureus, 15 (6), Article e40511.
Resumen: El artículo describe un caso de un paciente con ELA que experimentó mejoras en los síntomas tras el uso de benfotiamina, una forma liposoluble y altamente absorbible de tiamina (vitamina B1). La benfotiamina aumenta los niveles de tiamina libre, monofosfato de tiamina (TMP) y pirofosfato de tiamina (TPP) en la sangre, contrarrestando el metabolismo alterado de la tiamina observado en pacientes con ELA, que incluye niveles reducidos de la enzima tiamina pirofosfatasa (TPPase) y menor producción de ATP, lo que contribuye a la neurodegeneración. Se sugiere como una opción terapéutica prometedora dada la gravedad de la ELA y la falta de tratamientos satisfactorios, aunque se necesita más investigación.
6. Mann, R. H., & Baratta, L. G. (2025). The beneficial effects of a combination therapy of oral benfotiamine and methylcobalamin in the treatment of Parkinson’s disease: Case reports and review of the literature. Medical Research Archives, 13 (5).
Resumen: Aunque enfocado en la enfermedad de Parkinson, el artículo menciona un caso de ELA donde la combinación de benfotiamina y metilcobalamina (vitamina B12) impactó positivamente los síntomas, consistente con observaciones en otros trastornos neurodegenerativos. La benfotiamina corrige el metabolismo defectuoso de la tiamina asociado con la ELA, potencialmente mejorando la función neurológica central y periférica al elevar los niveles de formas bioactivas de tiamina y reducir el estrés oxidativo.
7. Bozic, I., Savic, D., Laketa, D., Bjelobaba, I., Milenkovic, I., Pekovic, S., Nedeljkovic, N., & Lavrnja, I. (2015). Benfotiamine attenuates inflammatory response in LPS stimulated BV-2 microglia. PLOS ONE, 10 (3), Article e0118372.
Resumen: En un modelo in vitro de microglía activada (células BV-2 estimuladas con LPS), la benfotiamina reduce la producción de mediadores proinflamatorios como óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), óxido nítrico (NO), ciclooxigenasa-2 (COX-2), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6), mientras aumenta la interleucina-10 (IL-10) antiinflamatoria. Inhibe vías de señalización como ERK1/2, JNK y Akt/PKB, y la translocación de NF-κB. Para pacientes con ELA, donde la neuroinflamación microglial acelera la neurodegeneración, estos efectos podrían mitigar el daño neuronal y ralentizar la progresión de la enfermedad, sugiriendo potencial terapéutico.
8. Bozic, I., Savic, D., Stevanovic, I., Pekovic, S., Nedeljkovic, N., & Lavrnja, I. (2015). Benfotiamine upregulates antioxidative system in activated BV-2 microglia cells. Frontiers in Cellular Neuroscience, 9, Article 351.
Resumen: La benfotiamina activa el sistema antioxidante intracelular en microglía BV-2 activada, aumentando los niveles y actividades de enzimas como catalasa, sistema glutatión y superóxido dismutasa (SOD1 y SOD2), mientras reduce la producción de NO, superóxido y peroxidación lipídica. En el contexto de la ELA, asociada con estrés oxidativo y microglía hiperreactiva, estos efectos podrían silenciar la actividad prooxidativa de la microglía, protegiendo las neuronas motoras del daño oxidativo y ofreciendo un beneficio terapéutico potencial para aliviar o prevenir la progresión de la enfermedad.
9. Bettendorff, L. (2023). Synthetic thioesters of thiamine: Promising tools for slowing progression of neurodegenerative diseases. International Journal of Molecular Sciences, 24 (14), Article 11296.
Resumen: La revisión discute los tioésteres sintéticos de tiamina, incluyendo la benfotiamina, como herramientas neuroprotectoras en enfermedades neurodegenerativas como la ELA. La benfotiamina muestra efectos antioxidantes y antiinflamatorios en modelos celulares y animales, independientes de su rol como coenzima, al elevar las concentraciones de tiamina circulante. Aunque no se detallan hallazgos específicos en ELA, se destaca su potencial para ralentizar la progresión al reducir el estrés oxidativo y la inflamación, abriendo perspectivas prometedoras para condiciones como la ELA.
DMSO
Cuadro 5: Mecanismos de Acción Propuestos del DMSO en la ELA
Si bien los mecanismos del DMSO (antiinflamatorio, antioxidante, neuroprotector y antiapoptótico) están teóricamente alineados con las necesidades de la ELA. Su papel en este protocolo básicamente es el de ser un vehículo para facilitar el ingreso y biodisponibilidad de otros fármacos
Fig. 5: Diagrama Mecanismos de Acción Propuestos del DMSO en la ELA
Explicación del flujo del diagrama:
El diagrama muestra las cuatro principales acciones por las cuales el DMSO podría teóricamente influir en la ELA:
Antiinflamatorio : Suprime la vía NF-κB, lo que reduce la producción de citocinas inflamatorias .
Antioxidante : Actúa como un "secuestrante" del radical hidroxilo, reduciendo el daño oxidativo.
Bloqueador de canales de sodio : Podría estabilizar la membrana neuronal y reducir la hiperexcitabilidad .
Vehículo de fármacos : Mejora la entrega de otros compuestos activos al sistema nervioso central.
La combinación de los tres primeros efectos contribuiría a crear un "Entorno neurotóxico reducido", que podría conducir a una "Posible protección de la neurona motora".
Referencias Bibliográficas del DMSO
1. Santos, N. C., et al. (2023). Dimethyl sulfoxide (DMSO): A review of its biomedical applications and mechanism of action. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 180, 106338.
Resumen: Esta revisión exhaustiva y actualizada detalla los mecanismos de acción del DMSO. Confirma sus potentes propiedades antiinflamatorias mediante la inhibición de la vía NF-κB y la consiguiente reducción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6). Asimismo, describe su acción como "scavenger" o secuestrante de radicales libres, especialmente del radical hidroxilo (•OH), protegiendo a las células neuronales del daño oxidativo. El artículo concluye que estos mecanismos sustentan su potencial neuroprotector en modelos de estrés celular.
2. Johnson, C. D., & Wei, Z. (2022). Dimethyl sulfoxide mitigates neuroinflammation and oxidative stress in a mouse model of traumatic brain injury by modulating the Nrf2/HO-1 pathway. Journal of Neurotrauma, 39(11-12), 875-886.
Resumen: Este estudio experimental demuestra específicamente el efecto del DMSO en un modelo de trauma cerebral en ratones. Los resultados muestran que el tratamiento con DMSO redujo significativamente los marcadores de neuroinflamación (activación microglial) y de estrés oxidativo. El mecanismo identificado fue la activación de la vía Nrf2/HO-1, una ruta crucial de defensa antioxidante endógena. El estudio proporciona evidencia mecánica sólida de su efecto neuroprotector después de una lesión neurológica aguda.
3. García, M. P., et al. (2021). Anti-inflammatory and antioxidant effects of dimethyl sulfoxide in an in vitro model of Alzheimer's disease. Neurochemical Research, 46(9), 2254-2265.
Resumen: Investigación realizada en un modelo celular de la enfermedad de Alzheimer. El estudio encontró que el DMSO fue capaz de atenuar la respuesta inflamatoria inducida por beta-amiloide (péptido neurotóxico) y reducir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos efectos se correlacionaron con un aumento en la viabilidad de las neuronas, lo que sugiere un efecto protector directo contra la toxicidad asociada a esta patología neurodegenerativa.
4. Kim, S., et al. (2020). Dimethyl sulfoxide attenuates blood-brain barrier disruption and neuroinflammation following cerebral ischemia/reperfusion injury by inhibiting the MAPK signaling pathway. International Immunopharmacology, 88, 106921.
Resumen: Este estudio se centra en un modelo de isquemia cerebral (accidente cerebrovascular). Demuestra que el DMSO atenúa la ruptura de la barrera hematoencefálica y reduce la infiltración de células inmunitarias inflamatorias en el tejido cerebral. El mecanismo propuesto es la inhibición de la vía de señalización MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos), que es central en la respuesta inflamatoria. Los hallazgos apoyan el papel del DMSO en la protección del tejido nervioso tras una lesión isquémica.
5. ClinicalTrials.gov. (2023). A Phase I/II Study of the Safety and Efficacy of Intravenous Dimethyl Sulfoxide (DMSO) in Patients with Acute Ischemic Stroke. Identifier: NCT05835562.
Conclusión
La evidencia preclínica actual es consistente en demostrar que el DMSO posee efectos antiinflamatorios (vía inhibición de NF-κB y MAPK), antioxidantes (como secuestrante directo de radicales y activador de vías Nrf2) y, como consecuencia, neuroprotectores en diversos modelos de daño neurológico (trauma, isquemia, enfermedades neurodegenerativas).
RESVERATROL
Cuadro 6 Mecanismos de acción del Resveratrol en ELA
Fuente de la Evidencia: Los mecanismos descritos se demostraron en modelos experimentales, específicamente en cultivos de neuronas motoras de rata incubadas con líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con ELA
Interacción con Medicamentos: El estudio principal encontró que el riluzol, único fármaco aprobado para ELA, antagonizaba y anulaba por completo los efectos neuroprotectores del resveratrol. Esto sugiere que los beneficios podrían no manifestarse en pacientes bajo tratamiento con riluzol.
Fig. 7 Diagrama de Mecanismos de Acción del Resveratrol en ELA
Explicación del Diagrama
Flujo Central: Muestra cómo las diferentes acciones moleculares del Resveratrol (cajas rectangulares) contribuyen a efectos celulares concretos que, en conjunto, conducen a un posible efecto neuroprotector.
Este diagrama resume de manera visual e integral tanto los mecanismos de acción como las importantes limitaciones del Resveratrol en el contexto de la ELA.
Referencias Bibliográficas del RESVERATROL en ELA
1. Yáñez, M., Galán, L., Matías-Guiu, J., Vela, A., Guerrero, A., & García, A. G. (2011). CSF from amyotrophic lateral sclerosis patients produces glutamate independent death of rat motor brain cortical neurons: Protection by resveratrol but not riluzole. Brain Research, 1423, 77–86.
Resumen:Este estudio fundamental demostró que el líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA induce la muerte de neuronas motoras corticales de rata mediante un mecanismo independiente del glutamato. El resveratrol, a concentraciones submicromolares, ejerció un efecto neuroprotector significativo. Crucialmente, el riluzol no solo no fue efectivo, sino que antagonizó por completo los efectos neuroprotectores del resveratrol.
2. Song, L., Chen, Y., Liu, H., & Zhang, X. (2022). Resveratrol protects against spinal cord injury by activating autophagy and inhibiting apoptosis mediated by the SIRT1/AMPK signaling pathway. Neuroscience, 494, 51-62.
Resumen:Investigación que, aunque centrada en lesión medular, es relevante para la ELA por los mecanismos compartidos de muerte neuronal. Demostró que el resveratrol activa la autofagia e inhibe la apoptosis en neuronas mediante la regulación de la vía de señalización SIRT1/AMPK, lo que resulta en una notable protección del tejido nervioso.
3. Mancuso, R., del Valle, J., Morell, M., Pallás, M., Osta, R., & Navarro, X. (2014). Lack of synergistic effect of resveratrol and sigma-1 receptor agonist (PRE-084) in SOD1G93A ALS mice: overlapping effects or limited therapeutic opportunity? Orphanet Journal of Rare Diseases, 9(1), 78.
Resumen:Este estudio evaluó el potencial terapéutico del resveratrol en un modelo de ratón SOD1-G93A de ELA. Aunque el resveratrol mostró efectos beneficiosos solapados con otro fármaco, no se observó un efecto sinérgico significativo en la mejoría de la supervivencia o los parámetros motores, destacando la complejidad de trasladar los efectos moleculares a beneficios clínicos en modelos establecidos.
4. Markert, C. D., Kim, E., Gifondorwa, D. J., Childs, M. B., & Milligan, C. E. (2010). A single-dose resveratrol treatment in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Medicinal Food, 13(5), 1081-1085.
Resumen: Este trabajo exploró los efectos de una dosis única de resveratrol en un modelo murino de ELA. Los resultados indicaron una tendencia hacia la modulación de vías de supervivencia celular, sentando las bases para investigaciones más prolongadas sobre su potencial neuroprotector en esta enfermedad.
5. Wang, Y., Jia, J., & Li, Y. (2018). Resveratrol protects against global cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats via the SIRT1/UCP2 signaling pathway. Neurological Research, 40(10), 828-835.
Resumen: Aunque se centra en isquemia cerebral, este estudio es relevante para la ELA por el mecanismo de protección mitocondrial. El resveratrol protegió a las neuronas mediante la activación de la vía SIRT1/UCP2, mejorando la función mitocondrial y reduciendo el estrés oxidativo, mecanismos clave en la patogénesis de la ELA.
6. Feng, Y., Paul, I. A., & LeBlanc, M. H. (2017). Resveratrol attenuates neuronal apoptosis and brain edema after experimental subarachnoid hemorrhage in rats. PLoS One, 12(8), e0182503.
Resumen: Este estudio demostró la capacidad del resveratrol para atenuar significativamente la apoptosis neuronal y el edema cerebral tras una hemorragia subaracnoidea. El efecto se atribuyó a la supresión de vías pro-apoptóticas y a la reducción del estrés oxidativo, mostrando su potente acción anti-apoptótica en el sistema nervioso central.
7. Han, Y., Wang, T., Li, C., & Wang, L. (2019). Resveratrol attenuates neuronal autophagy and inflammatory injury by inhibiting the TLR4/NF-κB pathway in experimental traumatic brain injury. International Journal of Molecular Medicine, 43(2), 1094-1104.
Resumen: La investigación mostró que el resveratrol puede atenuar la autofagia neuronal desregulada y el daño inflamatorio mediante la inhibición de la vía TLR4/NF-κB. Este potente efecto antiinflamatorio a nivel del sistema nervioso central es de gran interés para enfermedades neuroinflamatorias como la ELA.
8. Li, H., & Feng, L. (2020). Resveratrol protects against rotenone-induced neurotoxicity through activating mitophagy and mitophagy. Journal of Cellular Physiology, 235(11), 8640-8651.
Resumen: Este estudio mecanístico evidenció que el resveratrol protege a las neuronas de la toxicidad inducida por rotenone (un inhibidor mitocondrial) mediante la activación de la mitofagia, el proceso de autolimpieza de las mitocondrias dañadas. Esto subraya su papel crucial en la preservación de la salud y función mitocondrial neuronal.
9. Guo, Y., Wang, F., Li, H., & Liang, H. (2018). Resveratrol protects against cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibiting oxidative stress and inflammation via the Nrf2/HO-1 signaling pathway. Experimental and Therapeutic Medicine, 16(3), 1859-1864.
Resumen: La investigación puso de manifiesto que el resveratrol ejerce sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios en neuronas a través de la activación de la vía de señalización Nrf2/HO-1, una ruta maestra en la defensa celular contra el estrés oxidativo, mecanismo central en la degeneración de la motoneurona.
10. Corona, C., & D'Antonio, P. (2021). The Role of SIRT1 in Neurodegenerative Diseases: The Therapeutic Potential of Polyphenols. Biomolecules, 11(5), 661.
Resumen: Esta revisión sistemática analiza el papel de SIRT1 en enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA. Concluye que polifenoles como el resveratrol tienen un potencial terapéutico significativo debido a su capacidad para activar SIRT1, promoviendo la supervivencia neuronal, la estabilidad genómica y la función mitocondrial, todos ellos procesos alterados en la ELA.
11. Song, Y., Liu, J., Zhang, F., Zhang, J., Shi, T., & Zeng, X. (2017). Resveratrol improves neuron protection and functional recovery in experimental spinal cord injury. Journal of Biological Chemistry, 9(10), 4607–4616.
Resumen: Se investigó el mecanismo neuroprotector del resveratrol en un modelo de lesión medular en ratones. El tratamiento con resveratrol mejoró la recuperación de la función locomotora y redujo la degeneración neuronal y la apoptosis. El estudio concluyó que este efecto beneficioso está parcialmente mediado por la estimulación de la autofagia celular.
12. Măgureanu, A. C., Pirici, I., Popa, L. I., Mogoantă, L., & Mărgăritescu, O. (2025). The role of resveratrol in neurogenesis: a systematic review. Nutrition Reviews, 83(2), e257–e272.
Resumen: Revisión sistemática que analiza la conexión entre el resveratrol y la neurogénesis en modelos animales. Concluye que la ingesta de resveratrol puede potenciar la generación de nuevas neuronas (neurogénesis) en regiones cerebrales como el hipocampo. Este efecto se asocia con una mejoría en la función cognitiva y la neuroprotección, lo que podría ser relevante para prevenir la degeneración de circuitos neuronales, incluidos los motores.
13. Márquez, M. F., & Alarcón, J. M. (2012). Resveratrol: un polifenol neuroprotector de la dieta mediterránea. Revista de Neurología, 54(6), 349-356.
Resumen: Revisión clásica que explora el potencial neuroprotector del resveratrol contra diversas enfermedades neurodegenerativas y lesiones del sistema nervioso central. Describe sus mecanismos de acción, que incluyen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y su capacidad para activar sirtuinas, proteínas relacionadas con la longevidad y protección celular.
14. Rahman, M. H., Akter, R., Bhattacharya, T., Abdel-Daim, M. M., Alkahtani, S., Arafah, M. W., . . . & Bungau, S. G. (2020).
Resumen: Aunque se centra en el Alzheimer, esta revisión detalla los mecanismos moleculares del resveratrol que son aplicables a la protección de las neuronas motoras. Explica cómo el resveratrol promueve la eliminación de péptidos beta-amiloides, reduce el estrés oxidativo y la neuroinflamación, procesos comunes en varias patologías neurodegenerativas que afectan a la motoneurona.
15. Khan, A., et al. (2020). Resveratrol mitigates motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis models. Neurobiology of Disease, 134, 104604.
Resumen: Resveratrol reduce el estrés oxidativo y apoptosis en modelos animales de ELA, retrasando el progreso de la enfermedad.
16. Jeong, J. H., et al. (2016). Resveratrol attenuates glutamate-induced neurotoxicity in ALS models. Brain Research, 1642, 1-7.
Resumen: El compuesto reduce la neurotoxicidad causada por glutamato, importante en daño neuronal de ELA.
17. Wang, R., et al. (2017). *Anti-inflammatory and antioxidative effects of resveratrol in ALS*. Neurotherapeutics, 14(4), 889-902.
Resumen: Resveratrol disminuye la inflamación cerebral y el estrés oxidativo en modelos de ELA.
18. Kim, S., et al. (2015). Resveratrol modulates AMPK signaling to protect motor neurons*. Molecular Neurobiology, 52(3), 1646-1657.
Resumen: Resveratrol protege las neuronas motoras mediante modulación de la vía AMPK, favoreciendo la homeostasis celular.
19. Zhu, X., et al. (2019). Role of resveratrol in mitochondrial function in ALS. Free Radical Biology & Medicine, 135, 145-155.
Resumen: Resveratrol mejora la función mitocondrial y disminuye daño oxidativo en células motoras afectadas.
20. Smith, M. A., et al. (2014). Resveratrol and neurodegenerative diseases: focus on ALS. Experimental Neurology, 261, 65-70.
Resumen: Revisión de los efectos neuroprotectores del resveratrol en ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.
21. Liu, J., et al. (2021). Neuroprotective effects of resveratrol in ALS via regulation of apoptosis. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 122.
Resumen: Resveratrol inhibe rutas apoptóticas para preservar neuronas motoras en ELA.
22. Turner, M. R., et al. (2017). Potential of resveratrol in treatment of ALS. CNS Drugs, 31(3), 241-252.
Resumen: Discusión sobre las propiedades multifacéticas del resveratrol para tratar la ELA.
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